Мутации в зависимости от причины возникновения (спонтанные,индуцированные), значение, примеры. Мутагенные факторы. Канцерогенез. Мутагенез.Понятие о мутагенах. Классификация мутагенов.Виды мутаций. Классификация мутаций Что такое мутагенные факторы
Мутации могут быть вызваны целым рядом мутагенов, относящихся к физическим, химическим и биологическим факторам.
Физические мутагены : все виды ионизирующих излучений, колебания температуры, влажности и др. Имеют общие механизмы действия:
Нарушают структуру генов и хромосом;
Образуют свободные радикалы, которые вступают в химическое взаимодействие с ДНК, повреждая ее;
Разрывают нити веретена деления;
Образуют димеры (Т-Т, Т-Ц) соседних пиримидиновых оснований одной цепи ДНК.
Среди физических факторов наибольшее значение имеют ионизирующие излучения. Ионизирующие излучения делят на:
· электромагнитные (волновые), к ним относят рентген-лучи с длиной волны от 0, 005 до 2 нм, гамма-лучи и космические лучи;
· корпускулярные излучения – бета-частицы (электроны и позитроны), протоны, нейтроны (быстрые и тепловые), альфа-частицы (ядра атомов гелия) и др. Проходя через живое вещество, ионизирующие излучения выбивают электроны из внешней оболочки атомов и молекул, что ведет к их химическим превращениям.
Различные животные характеризуются различной чувствительностью к ионизирующим излучениям, которая колеблется от 700 рентген для человека до сотен тысяч и миллионов рентген для бактерий и вирусов. Ионизирующие излучения вызывают в первую очередь изменения в генетическом аппарате клетки. Показано, что ядро клетки в 100 тыс. раз чувствительнее к радиации, чем цитоплазма. Значительно чувствительнее к радиации незрелые половые клетки (сперматогонии), чем зрелые (сперматозоиды). ДНК хромосом наиболее чувствительна к действию радиации. Развивающиеся изменения выражаются в генных мутациях и перестройках хромосом.
Показано, что частота мутаций зависит от общей дозы радиации и прямо пропорциональна дозе облучения.
Ионизирующие излучения действуют на генетический аппарат не только прямо, но и косвенно. Они вызывают радиолиз воды. Возникающие при этом радикалы (Н + , ОН -) оказывают повреждающее действие.
К сильным физическим мутагенам относятся ультрафиолетовые лучи (длина волны до 400 нм), которые не ионизируют атомы, а только возбуждают их электронные оболочки. В итоге в клетках развиваются химические реакции, которые могут приводить к мутации. Частота возникновения мутаций увеличивается с увеличением длины волны до 240-280 нм (соответствует спектру поглощения ДНК). УФ лучи вызывают генные и хромосомные перестройки, но в значительно меньшем количестве, чем ионизирующее излучение.
Гораздо более слабым физическим мутагеном является повышенная температура. Повышение температуры на 10° увеличивает частоту мутации в 3-5 раз. При этом возникают в основном генные мутации у низших организмов. На теплокровных животных с постоянной температурой тела и человека этот фактор не влияет.
Химические мутагены делят на несколько групп:
Природные органические и неорганические вещества (нитриты, нитраты, алкалоиды, гормоны, ферменты и др.);
Продукты промышленной переработки угля и нефти;
Синтетические вещества, ранее не встречавшиеся в природе (пестициды, инсектициды, пищевые консерванты);
Лекарственные препараты, которые могут вызывать у человека врожденные пороки развития (иммунодепрессанты, некоторые антибиотики, наркотические вещества, синтетические кортикостероиды и др.),
Все виды химических мутагенов обладают большой проникающей способностью, вызывают преимущественно генные мутации и действуют в период репликации ДНК. Их общий механизм действия - замена азотистых оснований их аналогами.
Самыми сильными химическими мутагенами являются: алкилирующие соединения: диметилсульфат; иприт и его производные – этиленимин, нитрозоалкил-нитрометил, нитрозоэтилмочевина и др. Иногда эти вещества являются супермутагенами и канцерогенами. Вторую группу химических мутагенов составляют аналоги азотистых оснований (5-бромурацил, 5-бромдезоксиуродин, 8-азогуанин, 2‑аминопурин, кофеин и др.). Третью группу составляют акридиновые красители (акридин желтый, оранжевый, профлавин). Четвертую группу составляют разные по строению вещества: азотистая кислота, гидроксиламин, разные перекиси, уретан, формальдегид.
Химические мутагены могут индуцировать как генные, так и хромосомные мутации. Они вызывают больше генных мутаций, чем ионизирующие излучения и УФ-лучи.
Биологические мутагены:
Невирусные инфекционные агенты (микоплазмы, бактерии, риккетсии);
Вирусы (краснухи, кори, гриппа);
К биологическим мутагенам относят некоторые виды вирусов. Показано, что большинство вирусов человека, животных и растений индуцируют мутации у дрозофилы. Допускается, что молекулы ДНК-вирусов представляют мутагенный элемент. Способность вирусов вызывать мутации обнаружены у бактерий и актиномицетов.
Мутации вызывают врожденные уродства и наследственные болезни человека. Поэтому насущной задачей является ограждение людей от действия мутагенов. Огромное значение в этом отношении имело запрещение испытаний ядерного оружия в атмосфере. Очень важно соблюдать меры защиты людей от радиации в атомной индустрии, при работе с изотопами, рентген-лучами. Определенную роль могут сыграть антимутагены – вещества, снижающие эффект действия мутагенов (цистеамин, хинакрин, некоторые сульфаниламиды, производные пропионовой и галловой кислот). К антимутагенам относятся некоторые витамины–антиоксиданты (например, витамин Е, ненасыщенные жирные кислоты), серосодержащие аминокислоты, а также различные биологически активные вещества, которые повышают активность репарационных систем.
Во второй половине ХХ века над биосферой нависла угроза загрязнения мутагенами. Любая популяция способна выдержать лишь определенный груз мутаций. Увеличение частоты мутаций может привести к снижению устойчивости популяций из-за нарушения генетического гомеостаза. Необходимо дальнейшее усиление эколого-генетического мониторинга – контроля за состоянием окружающей среды на популяционно-генетическом уровне. В качестве профилактических мер следует использовать развитие «безотходных» технологий, ограничение производства веществ с мутагенным действием, усиление всех видов контроля за состоянием потенциально опасных предприятий: АЭС, химические и микробиологические производства, научно-промышленные установки биотехнологического характера.
Установлено, что мутагены при определенных условиях оказывают канцерогенное и тератогенное действие.
Канцерогены – это факторы, провоцирующие развитие онкологических заболеваний ; тератогены – это факторы, провоцирующие развитие различных аномалий, уродств. Тератогенный эффект дают многие лекарственные препараты. Например, в 1960-е гг. на Западе широко использовалось снотворное талидомид, применение которого привело к рождению большого числа детей с недоразвитыми конечностями. Наряду с тератами – уродствами – часто встречаются морфозы – изменения, которые не ведут к утрате органом его функций.
Отличить мутагенное действие от тератогенного сравнительно легко: тераты (уродства) являются ненаследственными модификациями, они предсказуемы (направлены) и не сохраняются в последующих поколениях. Например, серая окраска тела у дрозофилы – это нормальный признак. В то же время известна мутация yellow – желтое тело (эту мутацию легко получить искусственно, обрабатывая родительских особей различными мутагенами; при этом разные мутагены могут давать одинаковый фенотипический эффект). Если же личинкам дрозофилы добавлять в корм азотнокислое серебро, то все эти личинки разовьются в мух с желтым телом. Но, если от этих желтых мух получить потомство и выращивать его на обычной питательной среде, то все потомки вновь станут серыми. Таким образом, в данном случае «пожелтение» тела мух – это не мутация, а модификация, или фенокопия (модификация, по фенотипу копирующая мутацию); азотнокислое серебро в данном случае является не мутагеном, а тератогеном.
Мутация всегда происходит внезапно. Генетический материал организма изменяется: что-то происходит внутри хромосом или генов, и эти перемены обычно видны невооруженным глазом. В некоторых случаях последствия тяжелы, а иногда для организма возможен Мутация не возникает сама по себе. Причиной всегда становится мутагенный фактор.
Что такое мутагенные факторы?
Изменения, происходящие в генах и хромосомах, изучает наука генетика. Она же и дает научное определение мутагенам.
Мутагенные факторы - это химические или физические агенты, вызывающие изменения генетического материала клетки. Природа этих агентов может быть различной, на этом положении и основывается их классификация.
Виды мутагенов
В зависимости от их происхождения выделяют физические, химические и биологические мутагены. Любой мутагенный фактор можно отнести к одной из этих трех основных групп.
Воздействие враждебных клетке агентов может быть направлено непосредственно на ДНК, и тогда молекула генетического материала теряет исходную структуру. Некоторые мутагены вмешиваются в процесс деления клетки, и в результате наследственный материал распределяется неправильно. Существуют, однако, и вещества, которые сами по себе к мутагенам отнести нельзя. Но воздействие на такое химическое соединение определенных ферментов превращает его в самый настоящий мутагенный фактор. Эти вещества, имеющие мутагенный «потенциал», называют промутагенами.
Мутагенные факторы. Примеры
К мутагенам физического происхождения можно отнести источники воздействие ультрафиолета, аномально высокие или низкие температуры, влажность.
К примеру, волны ультрафиолетового излучения, имеющие длину свыше 260 нм, поглощаются клеткой листа растения и вызывают образование в ней нехарактерных пиримидиновых димеров (соединений в цепи ДНК), которые, в свою очередь, становятся причиной ошибок в считывании генетического материала. В результате новые клетки получают с «неправильной» структурой.
Многие химические вещества относятся к мутагенам и промутагенам. Примерами могут служить активные формы кислорода, нитраты и нитриты, некоторые металлы, лекарства и те вещества, которых до появления человечества в природе не существовало (бытовая химия, пищевые добавки и консерванты).
К примеру, беременная женщина может не знать о своем положении и принимать некоторые антибиотики, опасные для плода. В результате у ребенка могут развиться вызванные мутациями.
Результатом воздействия таких биологических агентов на клетку является процесс, который называется инфекционным мутагенезом. К примеру, бактерия Helicobacter pylori, живущая в кишечнике и желудке человека, может вызывать воспалительные процессы на слизистой. Воспаление изменяет нормальный ход окислительно-восстановительных процессов в поврежденных клетках, что меняет и структуру генетического материала в них. Нарушаются процессы восстановления ДНК и ход нормального деления молекулы. Результат - мутации.
Несколько слов о процессе мутагенеза
Мутагенез - это сам процесс возникновения мутации. Какими же механизмами он может происходить?
Самые сильные мутагенные факторы вызывают так называемую хромосомную нестабильность. В результате генетический материал либо распределяется в разделившихся клетках неравномерно, либо изменяется сама структура хромосомы. К примеру, две хромосомы под воздействием агрессивного агента обмениваются своими участками.
Мутагенный фактор может также изменить последовательность нуклеиновых кислот ДНК. Интересно, оказываются летальными или являются причиной очень серьезных заболеваний, когда затронуты важные нуклеотиды, но могут они происходить и без патологий, если такие последовательности нуклеиновых кислот не повреждаются.
Как защитить себя от воздействия мутагенов?
Мутагенные факторы не вездесущи, поэтому предпринять определенные меры профилактики все же будет полезно.
Антиоксиданты - важная группа соединений, препятствующих воздействию канцерогенов. Они могут помочь и защититься от разного рода враждебных химических агентов. Примерами антиоксидантов являются витамины А, В и Е, бета-каротины и флавоноиды. Эти вещества в очень большом количестве содержатся в овощах и фруктах, а также в зеленом чае.
Важно стараться защищать себя от воздействия неблагоприятных физических агентов, таких как УФ-излучение или табачный дым. К примеру, в Австралии проживает очень большое количество светлокожих людей, и там часто стоит солнечная погода. Процент заболевших меланомой в этой стране, к сожалению, высок.
С осторожностью нужно принимать антибиотики, внимательно относиться к продуктам питания и стараться свести к минимуму потребление консервантов. Идеально, конечно же, было бы придерживаться принципов здорового питания.
Мутагенные факторы среды сильны. Однако защитить себя от их воздействия вполне реально, если внимательно относиться к своему здоровью.
Современные представления о причинах злокачественной трансформации клеток - превращении их в раковые - основано на двух группах фактов.
Первая из них - существование онкогенных вирусов, или ретровирусов, содержащих РНК в качестве генетического материала, ДНК-копии которых могут встраиваться в геном инфицируемой клетки (см. гл. 10). Результатом этого процесса может быть злокачественное новообразование. Онкогенные вирусы содержат онкоген, экспрессия которого и ответственна за канцерогенез. Этот механизм восходит к вирусо-генетической теории рака, предложенной в 1945 г. советским ученым Л. А. Зильбером.
Вторая группа фактов сводится к тому, что разнообразные внешние воздействия на клетки, в большинстве случаев (но не всегда) мутагенные, также могут привести к их превращению в раковые. Наследственные заболевания человека, связанные с нарушениями репарации (см. гл. 20), сопровождаются повышением мутабильности соматических клеток, судя по хромосомным аберрациям, и тоже характеризуются повышенной частотой злокачественных новообразований. Предположения о мутационной природе канцерогенеза высказываются с начала XX в., начиная с работы Т. Бовери (1914).
Таким образом, первая группа фактов побуждает искать причину рака в действии генетического материала, вносимого в клетку извне, а вторая - искать генетические причины рака в самой клетке. Эти подходы объединяют сведения о том, что в нормальных клетках существуют так называемые протоонкогены - гены, гомологичные онкогенам ретровирусов. Протоонкогены чрезвычайно консервативны и сходны в геномах человека, мыши, дрозофилы и даже дрожжей. Некоторые из них контролируют нормальное протекание клеточного цикла. Нельзя сказать, что механизм канцерогенеза выяснен, однако наиболее вероятной причиной представляется злокачественная трансформация клетки вследствие нарушения экспрессии некоторых ее генов (онкогенов, протоонкогенов) в результате мутационных или модификаци- о иных изменений, а также в результате вирусной инфекции.
В свете этих представлений распространение в окружающей среде генетически активных агентов может приводить не только к повышению частоты мутаций, но и к повышению частоты злокачественных новообразований. В связи с этим программы тестирования химических соединений различных физических и биологических факторов предусматривают выявление среди них потенциальных канцерогенов. Учитывая важность этой задачи, в международном масштабе разрабатываются чувствительные тест-системы выявления канцерогенов, координируемые Всемирной организацией здравоохранения и другими международными организациями. В частности, для выявления канцерогенов используются кратковременные тесты, перечисленные в табл. 21.3, дополненные прямым испытанием химических соединений на их способность вызывать злокачественную трансформацию в культурах клеток животных и человека, а также у животных (мыши, крысы, хомяки). При высоком уровне корреляции (до 90 %) мутагенных и канцерогенных свойств химических препаратов определенные трудности
возникают в связи с тем, что некоторые канцерогены генетически неактивны, а некоторые активные мутагены не являются канцерогенами. Дальнейшее совершенствование систем тестирования мутагенов и канцерогенов должно способствовать не только обеспечению генетической безопасности человека, но и пониманию механизмов канцерогенеза.
Все мероприятия по выявлению генетически активных факторов направлены на сведение к минимуму контактов человека с мутагенами. Новые химические соединения и другие генетически активные агенты изымаются из употребления или их применение строго ограничивается. В тех же случаях, когда человек вынужден с ними соприкасаться, необходимо иметь в резерве средства минимизации риска мутационных и канцерогенных изменений. Для этого необходимо знать пути мутагенеза и уметь вмешиваться в этот процесс. Становление мутации - процесс многоэтапный. В упрощенном виде его можно представить так, как это показано на схеме рис. 21.5. Многие мутагены, попадая в организм, включаются в цепи метаболических превращений и затем могут как активироваться, т. е. приобрести или повысить свою генетическую активность, так и инактивироваться, т. е. потерять ее. При этом необходимо учитывать организменные и клеточные барьеры проницаемости и способ попадания соединения в организм: через кожу; дыхательные пути и т. д.
Оказавшись внутри клетки, мутаген взаимодействует с генетическим материалом - с хроматином или непосредственно с ДНК ядра или клеточных органелл. В результате такого взаимодействия в ДНК возникают первичные изменения, которые по мнению одних авторов можно считать пред мутационными, а по мнению других эти изменения должны превратиться в предмутационные на следующем этапе.
Большинство предмутационных изменений устраняется системами репарации (см. гл. 6.12): конститутивная безошибочная репарация восстанавливает исходную структуру молекулы ДНК, а индуцибельная репарация, склонная к ошибкам, может фиксировать мутационные изменения. Фиксация мутации сопровождается ее фенотипическим проявлением, если мутация доминантна или если она находится в гомозиготе, будучи рецессивной, в отсутствие эпистатирующих генов или супрессоров в условиях, не вызывающих фенокопии нормы. Каждый из рассмотренных этапов может быть разбит на более дробные стадии.
В ряде случаев есть возможность вмешаться в процесс становления и проявления мутации. Если начать с последнего этапа - проявления мутации, то фе но копирование нормы - задача медицины и медицинской генетики, которые способны предотвращать развитие болезни во многих случаях наследственных патологий (гл. 20).
Рис. 21.5. Последовательные этапы возникновения и проявления мутаций. Пояснения в тексте
Развиваются исследования по антимутагенезу. Это понятие включает такие воздействия на клетку и организм, которые блокируют или уменьшают вероятность возникновения мутаций. Подобные воздействия могут стимулировать системы инактивации мутагенов или подавлять системы активации промутагенов, могут стимулировать процессы безошибочной репарации или непосредственно модифицировать мутаген, «отвлекать» его от генетического материала (рис. 21.5).
Антимутагепной активностью обладают радиопротекторы - соединения, способные уменьшать летальный эффект ионизирующей радиации, прежде всего серосодержащие аминокислоты: цистеин, I(истин, метионин и др.
Обычно для каждого конкретною мутагена антимутагенная активность специфична, что затрудняет поиски антимутагенов. Генетическую активность!\!"-мети ч- N"-ниrpo- N"-нитрозогуанидина
(МННГ) нейтрализует кровь млекопитающих, в которой основным антимутагеном (анти-МННГ) служит гемин. Ненасыщенные жирные кислоты, тониновая кислота и катехин, содержащийся в чае и кофе, некоторые витамины, например а-токоферол, и другие соединения обладают большей или меньшей антимутагенной активностью по отношению к отдельным мутагенам.
К сожалению, разнообразие исследованных соединений и объектов так велико, что не представляется возможным делать какие- либо обобщения о природе антимутагенных эффектов. Кроме того, исследователи обычно не могут контролировать различные этапы становления мутации (рис. 21.5). Отсутствуют тест-системы, специализированные для поиска антимутагенов.
Обращаясь к проблеме уменьшения генетической опасности, следует помнить, что человеческие популяции гетерогенны по многим признакам (см. гл. 20), в том числе по реакции на различные воздействия внешних факторов. Это обстоятельство уже учитывает фармако генетика, изучающая реакцию различных групп людей на лекарственные вещества. Известно, например, что у некоторых больных сульфаниламидные препараты вызывают гемолиз. Это связано с наследственной недостаточностью глю- козо-6-фосфатдегидрогеназы. Есть категория людей с наследственной болезненной реакцией на глюкокортикоиды. При применении этих препаратов у них повышается внутриглазное давление. Нестабильность некоторых мутантных форм гемоглобина сопряжена с гемолизом при применении окислителей.
Известна также наследственная чувстительность к действию некоторых мутагенов и канцерогенов. Например, люди с повышенной активностью арилгидрокарбонгидроксилазы склонны к заболеваниям раком легких в случае контакта с полициклическими углеводородами, которые после гидроксилирования указанным ферментом превращаются в эпоксиды, обладающие высокой канцерогенной активностью.
Эти обстоятельства необходимо учитывать в разных областях человеческой деятельности: при лечении больных, при профессиональном отборе людей, имеющих дело с различными производственными вредностями.
Итак, меры по обеспечению генетической безопасности человека связаны с решением многих проблем, обших для генетики и экологии, и прежде всего охраны окружающей среды от загрязнения. Генетическая токсикология делает при этом главный акцент на генетически активные факторы. Эта работа, начавшаяся в 60-х годах в связи с ростом темпов научно-технической революции, стала неотъемлемой частью и условием дальнейшего прогресса технологии во всех областях промышленности и сельского хозяйства. Генетическая безопасность человечества должна основываться и на знании популяционной генетики человека, учитывающей полиморфизм человеческих популяций, предрасположенность людей к отрицательным реакциям на различные факторы окружающей природной и производственной среды. При
выявлении мутагенной и канцерогенной активности многих веществ, используемых ныне в сельском хозяйстве, необходима большая осторожность в их применении. Перспектива отказа от использования этих генетически активных веществ связана с разработкой биологических методов борьбы с сорняками, насекомыми-вредителями и т. д. Учет этой перспективы, а также необходимость дальнейшей селекции полезных человеку организмов невозможны без бережного отношения к биологическим природным ресурсам. Особого внимания в этом деле заслуживает сохранение генофонда планеты, который представляет собой постоянный источник полезных форм, а теперь является источником конкретных генов, которые могут быть использованы для создания новых сортов растений, пород животных и штаммов микроорганизмов.
А. Мутагенез - это внесение изменений в нуклеотидную последовательность ДНК (мутаций).
Виды мутагенеза:
1. Естественный, или спонтанный , мутагенез происходит вследствие воздействия на генетический материал живых организмов мутагенных факторов окружающей среды, таких как ультрафиолет, радиация, химические мутагены.
Точечные мутации
a) Миссенс-мутация
b) Мутация сдвига рамки считывания
c) Нонсенс-мутация
d) Синонимическая сеймсенс-мутация.
Хромосомные мутации
a) Инверсии
b) Реципрокные транслокации
c) Делеции
d) Дупликации и инсерционные транслокации
Геномные мутации
a) Анеуплоидия
b) Полиплоидия
Ядерные и цитоплазматические мутации
a) Ядерные мутации - геномные, хромосомные, точечные.
b) Цитоплазмотические мутации - связанные с мутациями неядерных генов находящихся в митохондриальной ДНК и ДНК пластид - хлоропластов.
2. Искусственный мутагенез широко используют для изучения белков и улучшения их свойств (направленной эволюции (англ.)).
Ненаправленный мутагенез
Методом ненаправленного мутагенеза в последовательность ДНК вносятся изменения с определенной вероятностью. Мутагенными факторами (мутагенами) могут быть различные химические и физические воздействия - мутагенные вещества, ультрафиолет, радиация. После получения мутантных организмов производят выявление (скрининг) и отбор тех, которые удовлетворяют цели мутагенеза. Ненаправленный мутагенез более трудоемок и его проведение оправдано, если разработана эффективная система скрининга мутантов.
Направленный мутагенез
В направленном (сайт-специфическом) мутагенезе изменения в ДНК вносятся в заранее известный сайт. Для этого синтезируют короткие одноцепочечные молекулы ДНК (праймеры), комплементарные целевой ДНК за исключением места мутации.
Канцерогенез (лат. cancerogenesis; cancer - рак + др.-греч. γένεσις - зарождение, развитие) - сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. (син. онкогенез).
Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Канцерогенез - сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных до ныне теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и в конце концов к возникновению опухоли
Б. Факторы мутагенеза:
Любые мутации могут возникнуть спонтанно или быть индуцированными.
Спонтанные мутации появляются под влиянием неизвестных природных
факторов и приводят к ошибкам при репликации ДНК.
Индуцированные мутации возникают под воздействием специальных
направленных факторов, повышающих мутационный процесс.
Мутагенным действием обладают факторы физической, химической и
биологической природы.
Среди физических мутагенов наиболее сильное мутантное действие
оказывает ионизирующая радиация - рентгеновские лучи, α-, β-, γ-лучи. Обладая большой проникающей способностью, при действии на организм они вызывают образование свободных радикалов ОН или НО2 из воды, находящейся в тканях. Эти радикалы обладают высокой реакционной способностью. Они могут расщеплять нуклеиновые кислоты и другие органические вещества.
Облучение вызывает как генные, так и хромосомные перестройки.
Ультрафиолетовое излучение характеризуется меньшей энергией, не
вызывающей ионизацию тканей. Действие УФ-излучения приводит к образованию тимидиновых димеров. Присутствие димеров в ДНК приводит к ошибкам при ее репликации.
Химические мутагены должны обладать следующими качествами:
Высокой проникающей способностью;
Свойством изменять коллоидное состояние хромосом;
Определенным действием на состояние хромосомы или гена. К химическим
веществам, вызывающим мутации, можно отнести органические и неорганические вещества, такие, как кислоты, щелочи, перекиси, соли металлов, формальдегид, пестициды, дефолианты, гербициды, колхицин и др.
Некоторые вещества способны усиливать мутационный эффект в сотни раз по
сравнению со спонтанным. Их называют супермутагенами. Эти супермутагены
вызывают широкий спектр точковых мутаций в концентрациях меньше тех, которые индуцируют хромосомные перестройки, видимые под микроскопом.
Супермутагенной активностью обладают нитрозосоединения (иприт,
диэтилнитрозамин, уретан и др.).
Некоторые лекарственные препараты также обладают мутагенным эффектом.
Например, цитостатики, производные этиленимина, нитрозомочевина. Они
повреждают ДНК в процессе репликации.
Химические мутагены могут вызывать нарушение мейоза, приводящее к
нерасхождению хромосом, разрыву хромосом, точковым мутациям. Некоторые
химические мутагены проходят через метаболическую систему организма самыми непредсказуемыми путями, превращаются в другие соединения. При этом они могут потерять свою мутагенную активность, или приобрести такие мутагенные свойства, которые отсутствовали у исходного соединения. Некоторые немутагенные химические вещества, включившись в обмен веществ, превращаются в мутагены.
Например, цитостатик - циклофосфамид - не мутаген, но в организме
млекопитающих превращается в высокомутагенное соединение.
Кроме мутагенов физической и химической природы, в окружающей среде
имеются биологические факторы мутагенеза.
Вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, гепатита,
краснухи и др. способны вызывать разрывы хромосом. Вирусы могут усиливатьтемпы мутации клеток хозяина за счет подавления активности репарационныхсистем. Есть данные о возрастании числа хромосомных перестроек в клеткахчеловека после пандемий, вызванных вирулентными вирусами.
Возникновение мутаций приводит к различным патологиям. Для предотвращения негативных последствий, связанных с действием различных
мутагенных факторов среды, проводят мероприятия, снижающие вероятность
возникновения мутаций. С этой целью используют вещества, называемые
антимутагенными. В настоящее время выделено около 200 природных и
синтетических соединений, обладающих антимутагенной активностью. Это
аминокислоты (гистидин, метионин и др.), витамины (токоферол, каротин, ретинол,аскорбиновая кислота и др.), ферменты (оксидаза, каталаза и др.), интерферон и др.
Потребляемая пища содержит большое количество мутагенов и антимутагенов. Их соотношение зависит от способов обработки пищи, сроков ее
хранения и т.д. Правильное питание - один из путей предотвращения вредного воздействия мутагенных факторов среды.
В. мутации
Г. Процесс реконструкции поврежденной ДНК называют восстановлением или репарацией ДНК . Репарация наследственного материала заключается в ферментативномразрушении измененного участка молекулы ДНК с восстановлением на этом участкепоследовательности нуклеотидов, комплементарной фрагменту неповрежденноймолекулы ДНК.
В некоторых случаях фермент может разрушить фрагмент нормальной
молекулы ДНК, комплементарной измененному, в результате чего образуется
мутантная двойная спираль. Так как молекула ДНК - двойная спираль, то образование генной мутации происходит в два этапа. Сначала изменение затрагивает одну молекулу биоспирали. Это называется молекулярной гетерозиготностью или потенциальной мутацией. Если эти изменения затрагивают гомологичный локус комплементарной молекулы, то возникает истинная мутация и достигается состояние молекулярной гомозиготности. Мутация наследуется всеми потомками мутировавшей клетки. Переход в состояние молекулярной гомозиготности является результатом ошибок репарации. Репарация или коррекция молекулярных нарушений структуры ДНК приводит к устранению из наследственного материала клетки измененного участка.
Д. Три основных механизма репарации ДНК:
1. Фотореактивация. Действие видимого света на клетки, предварительно
обработанные УФ - излучением, приводит к снижению летального эффекта в несколько раз, т.е. к реактивации функций облученных клеток. Реактивирующее действие видимого света связано с расщеплением пиримидиновых димеров. Этот процесс обеспечивается светозависимым фотореактивирущим ферментом.
2. Темновая репарация.
В отличие от фотореактивации в данном случае репарация поврежденной ДНК
не нуждается в энергии видимого света. Этот процесс также происходит при участии ферментов. Тиминовые димеры вырезаются из цепи ДНК, в которой остаются бреши. На их места при участии фермента ДНК-полимеразы восстанавливается участок молекулы ДНК, в соответствии с информацией, имеющейся на комплементарной цепи. Фермент ДНК - лигаза принимает участие в восстановлении репарируемой молекулы ДНК.
3. Пострепликационная репарация функционирует в синтетическом периоде
митотического цикла. В премитотическом периоде участки молекулы ДНК, имеющие тимидиновые димеры -Т-Т-, не редуплицируются, на их месте образуются бреши. Недостающие фрагменты достраиваются в соответствии с комплементарностью цепи ДНК, что позволяет синтезировать нормальную молекулу ДНК и избежать наследования первичного мутационного изменения дочерними клетками.
Мутагенез – процесс образования мутаций. Факторы, вызывающие мутации – это мутагены. Мутагены воздействуют на генетический материал особи, вследствие чего может измениться фенотип.
Канцерогенез – процесс образования опухолей. Установлено, что при канцерогенезе изменения происходят на молекулярно-генетическом уровне и затрагивают механизмы, отвечающие за размножение, рост и дифференцировку клеток.
Классификации мутаций.
По причинам, вызвавшим мутации:
Спонтанные (самопроизвольные). Происходят по действием естественных мутагенных факторов без вмешательства человека.
Индуцированные. Результат направленного воздействия определенных мутагенных факторов.
По мутировавшим клеткам:
Генеративные. Происходят в половых клетках. Передаются по наследству.
Соматические. Происходят в соматических клетках. По наследству передаются только при вегетативном размножении.
По исходу для организма:
Летальные. Несовместимые с жизнью.
Полулетальные. Снижают жизнеспособность организма.
Нейтральные. Не влияют на процессы жизнедеятельности.
Положительные. Повышающие жизнеспособность. Возникают редко, но имеют большое значение для прогрессивной эволюции.
По изменениям генетического материала:
Геномные. Обусловлены изменениями числа хромосом. Обнаруживаются цитогенетическими методами. Всегда проявляются фенотипически.
Полиплоидия (кратное гаплоидному увеличение числа хромосом (3n, 4n, 5n), имеет большое значение для селекции., гаплоидия). У млекопитающих и человека – это летальные мутации
Гаплоидия (1n). Н-р, трутни у пчел. Жизнеспособность снижается. В данном случает проявляются все рецессивные гены. Для млекопитающих и человека мутация летальна.
Анеуплоидия. Некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом (2n+\-1). Разновидности:
Трисомия. 2n + 1. В генотипе 3 гомологичные хромосомы. Болезнь Дауна
Моносомия. В наборе одна из пары гомологичных хромосом. 2n – 1. Моносомия по первым крупным парам хромосом для человека летальна.
Нулесомия. Отсутствие пары хромосом. Летальная мутация.
Хромосомные (оберации). Обусловлены изменением структуры хромосом. Могут быть внутри и межхромосомными. Выявляются цитогенетичесмкими методами.
Внутрихромосные. Перестройки внтури хромосом
Межхромосомные. Происходят между негомологичными хромосомами. Транслакация, дубпликации.
Генные (точечковые, трансгенации). Связаны с изменениями структуры гена (молекулы ДНК). В большинстве случаев проявляются фенотипически. Являются причиной нарушения обмена веществ, генных болезеней. Частота проявления – 1-2%. Выявляются биохимическими методами и методами рекомбинантной ДНК.
Изменения структурных генов. Сдвиг рамки считывания. Приводит к миссенс-мутациям (изменению смысла кодонов и образованию других белков). Нонсенс-мутации – образование бессмысленных кодонов, не кодирующих аминокислоты.
Изменения функциональных генов.
Белок репрессор не подходит к гену-оператору. Структурные гены работают постоянно. Белки синтезируются все время
Белок-репрессор не снимается индуктором. Структурные гены постоянно не работают. Синтеза белка нет.
Нарушение чередований репрессий и индукций.
