үй > Грекия мен Рим > Генетикалық мутациялардың түрлері. Гендердің мутациялары. Гетерозиготада көрінуі арқылы

Генетикалық мутациялардың түрлері. Гендердің мутациялары. Гетерозиготада көрінуі арқылы

Ген деңгейіндегі мутациялар – жарық микроскопында көрінбейтін ДНҚ-ның молекулалық құрылымдық өзгерістері. Оларға дезоксирибонуклеин қышқылының өміршеңдігі мен локализациясына әсеріне қарамастан кез келген түрлендіру жатады. Гендік мутацияның кейбір түрлері сәйкес полипептидтің (ақуыздың) қызметіне немесе құрылымына әсер етпейді. Алайда, бұл түрлендірулердің көпшілігі өз міндеттерін орындау қабілетін жоғалтқан ақаулы қосылыстардың синтезін тудырады. Әрі қарай гендік және хромосомалық мутацияларды толығырақ қарастырамыз.

Трансформациялардың сипаттамасы

Адам генінің мутациясын тудыратын ең көп таралған патологиялар - нейрофиброматоз, адреногенитальды синдром, муковисцидоз және фенилкетонурия. Бұл тізімге гемохроматоз, Дюшен-Беккер миопатиялары және т.б. Бұл гендік мутацияның барлық мысалдары емес. Олардың клиникалық белгілері әдетте зат алмасуының бұзылуы (зат алмасу процесі). Гендік мутациялар мыналарды қамтуы мүмкін:

  • Негізгі кодондағы алмастыру. Бұл құбылыс қателік мутация деп аталады. Бұл жағдайда кодтау бөлігінде нуклеотид ауыстырылады, бұл өз кезегінде ақуыздағы амин қышқылының өзгеруіне әкеледі.
  • Кодонды ақпаратты оқуды тоқтататындай өзгерту. Бұл процесс нонсенс мутация деп аталады. Бұл жағдайда нуклеотид ауыстырылған кезде тоқтау кодоны түзіліп, трансляция тоқтатылады.
  • Оқудың бұзылуы, кадрдың ауысуы. Бұл процесс «рамка ауыстыру» деп аталады. ДНҚ молекулалық өзгеріске ұшыраған кезде полипептидтік тізбектің трансляциясы кезінде триплеттер түрленеді.

Классификация

Молекулалық трансформация түріне сәйкес келесі гендік мутациялар бар:

  • Көшіру. Бұл жағдайда 1 нуклеотидтен гендерге дейін ДНҚ фрагментінің қайталанатын дупликациясы немесе екі еселенуі жүреді.
  • Жою. Бұл жағдайда нуклеотидтен генге дейін ДНҚ фрагментінің жоғалуы орын алады.
  • Инверсия. Бұл жағдайда 180 градусқа айналу байқалады. ДНҚ бөлімі. Оның өлшемі екі нуклеотид немесе бірнеше геннен тұратын тұтас фрагмент болуы мүмкін.
  • Кірістіру. Бұл жағдайда ДНҚ бөлімдері нуклеотидтен генге енгізіледі.

1-ден бірнеше бірлікке дейінгі молекулалық түрлендірулер нүктелік өзгерістер ретінде қарастырылады.

Айырықша ерекшеліктері

Гендік мутациялардың бірқатар ерекшеліктері бар. Ең алдымен, олардың тұқым қуалау қабілетін атап өту керек. Сонымен қатар, мутациялар генетикалық ақпараттың өзгеруін тудыруы мүмкін. Кейбір өзгерістерді бейтарап деп атауға болады. Мұндай гендік мутациялар фенотипте ешқандай бұзылулар тудырмайды. Осылайша, кодтың туа біткендігіне байланысты бір амин қышқылын тек 1 негізде ғана ерекшеленетін екі триплет кодтауға болады. Сонымен бірге белгілі бір ген бірнеше түрлі күйге мутацияға (трансформацияға) ұшырауы мүмкін. Дәл осындай өзгерістер тұқым қуалайтын патологиялардың көпшілігін тудырады. Егер гендік мутацияларға мысалдар келтірсек, қан топтарына жүгінуге болады. Осылайша, олардың AB0 жүйелерін басқаратын элементте үш аллель бар: B, A және 0. Олардың комбинациясы қан топтарын анықтайды. AB0 жүйесіне жататындықтан, ол адамдардағы қалыпты белгілердің өзгеруінің классикалық көрінісі болып саналады.

Геномдық трансформациялар

Бұл түрлендірулердің өзіндік классификациясы бар. Геномдық мутация категориясына құрылымы өзгермеген хромосомалардың плоидтылығының өзгерістері және аневлоидия жатады. Мұндай түрлендірулер арнайы әдістермен анықталады. Анеуплоидия - диплоидты жиынтықтың хромосомалар санының гаплоидтыға еселі емес өзгеруі (ұлғаюы - трисомия, азаюы - моносомия). Сан еселік көбейткенде, біз полиплоидия туралы айтамыз. Бұл және адамдардағы аневлоидияның көпшілігі өлімге әкелетін өзгерістер болып саналады. Ең жиі кездесетін геномдық мутациялардың арасында:

  • Моносомия. Бұл жағдайда 2 гомологтық хромосоманың біреуі ғана болады. Мұндай трансформация фонында сау эмбриональды даму аутосомалардың ешқайсысы үшін мүмкін емес. Тіршілікпен үйлесімді жалғыз нәрсе - Х хромосомасындағы моносомия.Ол Шерешевский-Тернер синдромын тудырады.
  • Трисомия. Бұл жағдайда кариотипте үш гомологиялық элемент анықталады. Мұндай гендік мутациялардың мысалдары: Даун синдромы, Эдвардс синдромы, Патау синдромы.

Арандатушы фактор

Анеуплоидия дамуының себебі жыныс жасушаларының түзілу фонында жасушаның бөліну процесі кезінде хромосомалардың ажырамауы немесе анафазалық артта қалу салдарынан элементтердің жоғалуы деп саналады, ал полюске қарай жылжу кезінде гомологтық байланыс болуы мүмкін. гомологтық еместен артта қалады. «Недъюнкция» ұғымы митозда немесе мейозда хроматидтердің немесе хромосомалардың бөлінуінің жоқтығын көрсетеді. Бұл бұзылыс мозаикаға әкелуі мүмкін. Бұл жағдайда бір жасуша сызығы қалыпты, ал екіншісі моносомды болады.

Мейоздағы дисъюнкция

Бұл құбылыс ең көп таралған деп саналады. Мейоз кезінде әдетте бөлінетін хромосомалар байланысты болып қалады. Анафазада олар бір жасуша полюсіне ауысады. Нәтижесінде 2 гамета түзіледі. Олардың бірінде қосымша хромосома бар, ал екіншісінде элемент жоқ. Қалыпты жасушаның қосымша байланысы бар ұрықтандыру процесінде трисомия дамиды, компоненті жетіспейтін гаметалар моносомияны дамытады. Кейбір аутосомды элемент үшін моносомды зигота түзілгенде, даму бастапқы кезеңдерінде тоқтайды.

Хромосомалық мутациялар

Бұл түрлендірулер элементтердің құрылымдық өзгерістерін білдіреді. Әдетте, олар жарық микроскопының көмегімен көрінеді. Хромосомалық мутациялар әдетте ондаған және жүздеген гендерді қамтиды. Бұл қалыпты диплоидтық жиынтықтағы өзгерістерді тудырады. Әдетте мұндай аберрациялар ДНҚ-да реттілік трансформациясын тудырмайды. Алайда ген көшірмелерінің саны өзгерген кезде материалдың жетіспеуіне немесе артық болуына байланысты генетикалық теңгерімсіздік дамиды. Бұл түрлендірулердің екі кең категориясы бар. Атап айтқанда, интра- және хромосомааралық мутациялар ажыратылады.

Қоршаған ортаның әсері

Адамдар оқшауланған популяциялар тобы ретінде дамыды. Олар бірдей экологиялық жағдайларда ұзақ уақыт өмір сүрді. Әңгіме, атап айтқанда, тамақтанудың табиғаты, климаттық және географиялық ерекшеліктері, мәдени дәстүрлері, ауру қоздырғыштары және т.б. Осының барлығы әр популяцияға тән аллельдердің өмір сүру жағдайларына ең қолайлы комбинацияларын біріктіруге әкелді. Алайда, аумақтың қарқынды кеңеюіне, миграцияға және қоныс аударуға байланысты бір ортада екінші ортада болған белгілі бір гендердің пайдалы комбинациялары бірқатар дене жүйелерінің қалыпты жұмысын қамтамасыз етуді тоқтатқан жағдайлар туындай бастады. Осыған байланысты тұқым қуалайтын өзгергіштіктің бір бөлігі патологиялық емес элементтердің қолайсыз кешенінен туындайды. Осылайша, бұл жағдайда гендік мутацияның себебі сыртқы орта мен өмір сүру жағдайларының өзгеруі болып табылады. Бұл өз кезегінде бірқатар тұқым қуалайтын аурулардың дамуына негіз болды.

Табиғи іріктеу

Уақыт өте келе эволюция нақтырақ түрлерде орын алды. Бұл да ата-баба әртүрлілігінің кеңеюіне ықпал етті. Осылайша, жануарларда жоғалып кетуі мүмкін белгілер сақталды, ал, керісінше, жануарларда қалғандары сыпырылды. Табиғи сұрыпталу барысында адамдар аурумен тікелей байланысты жағымсыз қасиеттерге де ие болды. Мысалы, адамның дамуы кезінде полиомиелит немесе дифтерия токсиніне сезімталдықты анықтай алатын гендер пайда болды. Гомо сапиенске айналған адам түрі қандай да бір түрде патологиялық өзгерістердің жинақталуымен «ақылдылығы үшін» төленді. Бұл ереже гендік мутациялар туралы ілімнің негізгі концепцияларының бірінің негізі болып саналады.

Гендік мутациялар – бір геннің құрылымындағы өзгерістер. Бұл нуклеотидтер тізбегінің өзгеруі: делеция, кірістіру, алмастыру және т.б. Мысалы, а-ны т-мен ауыстыру.Себептері – ДНҚ-ның екі еселенуі (репликация) кезіндегі бұзылулар

Гендік мутациялар – жарық микроскопында көрінбейтін ДНҚ құрылымындағы молекулалық өзгерістер. Гендік мутацияларға ДНҚ-ның молекулалық құрылымындағы кез келген өзгерістер, олардың орналасуына және өміршеңдігіне әсеріне қарамастан жатады. Кейбір мутациялар сәйкес ақуыздың құрылымына немесе қызметіне әсер етпейді. Гендік мутациялардың тағы бір (үлкен) бөлігі өзіне тән қызметін атқара алмайтын ақаулы ақуыздың синтезіне әкеледі. Бұл патологияның тұқым қуалайтын нысандарының көпшілігінің дамуын анықтайтын гендік мутациялар.

Адамдарда жиі кездесетін моногенді аурулар: муковисцидоз, гемохроматоз, адреногенитальды синдром, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, Дюшен-Беккер миопатиялары және басқа да бірқатар аурулар. Клиникалық түрде олар организмдегі зат алмасу бұзылыстарының (зат алмасуының) белгілері ретінде көрінеді. Мутация келесідей болуы мүмкін:

1) кодондағы негізді ауыстыру кезінде бұл деп аталады қате мутация(ағылшын тілінен, mis - жалған, дұрыс емес + лат. sensus - мағына) - геннің кодтау бөлігіндегі нуклеотидтің ауыстырылуы, полипептидтегі амин қышқылының ауыстырылуына әкелетін;

2) ақпаратты оқуды тоқтатуға әкелетін кодондардың өзгеруінде бұл деп аталады мағынасыз мутация(латын тілінен non – жоқ + sensus – мағынасы) – геннің кодтау бөлігіндегі нуклеотидтің орын ауыстыруы терминатор кодонының (тоқтату кодонының) түзілуіне және трансляцияның тоқтауына әкеледі;

3) ақпаратты оқудың бұзылуы, оқу кадрының ауысуы шақырылады кадрды ауыстыру(ағылшын тілінен - ​​кадр + жылжу: - жылжу, қозғалыс), ДНҚ-дағы молекулалық өзгерістер полипептидтік тізбектің трансляциясы кезінде триплеттердің өзгеруіне әкелгенде.

Гендік мутацияның басқа түрлері де белгілі. Молекулалық өзгерістер түріне қарай мыналар бөлінеді:

бөлу(латын тілінен deletio – жою), көлемі бір нуклеотидтен генге дейінгі ДНҚ сегменті жоғалғанда;

қайталанулар(латын тілінен аударғанда duplicatio – еселеу), яғни. ДНҚ сегментінің бір нуклеотидтен тұтас гендерге қайталануы немесе редупликациясы;

инверсиялар(латын тілінен inversio – аударылу), яғни. өлшемдері екі нуклеотидтен бірнеше генді қамтитын фрагментке дейінгі ДНҚ сегментінің 180° айналуы;

кірістірулер(латын тілінен insertio – қосымша), яғни. өлшемдері бір нуклеотидтен тұтас генге дейінгі ДНҚ фрагменттерін енгізу.

Бірден бірнеше нуклеотидтерге әсер ететін молекулалық өзгерістер нүктелік мутация болып саналады.

Гендік мутацияның іргелі және ерекше белгісі: 1) генетикалық ақпараттың өзгеруіне әкеледі, 2) ұрпақтан ұрпаққа берілуі мүмкін.

Гендік мутациялардың белгілі бір бөлігін бейтарап мутацияларға жатқызуға болады, өйткені олар фенотипте ешқандай өзгерістерге әкелмейді. Мысалы, генетикалық кодтың азғындауына байланысты бір амин қышқылын тек бір негізде ерекшеленетін екі триплет кодтауға болады. Екінші жағынан, бір ген бірнеше түрлі күйге өзгеруі (мутация) мүмкін.

Мысалы, AB0 жүйесінің қан тобын бақылайтын ген. үш аллельі бар: 0, А және В, олардың комбинациясы 4 қан тобын анықтайды. АВО қан тобы адамның қалыпты қасиеттеріндегі генетикалық вариацияның классикалық мысалы болып табылады.

Бұл патологияның тұқым қуалайтын нысандарының көпшілігінің дамуын анықтайтын гендік мутациялар. Мұндай мутациялардан туындаған аурулар генетикалық немесе моногендік аурулар деп аталады, яғни дамуы бір геннің мутациясымен анықталатын аурулар.

Геномдық және хромосомалық мутациялар

Геномдық және хромосомалық мутациялар хромосомалық аурулардың себебі болып табылады. Геномдық мутацияларға құрылымы өзгермеген хромосомалардың аневлоидиясы мен плоидтылығының өзгеруі жатады. Цитогенетикалық әдістермен анықталады.

Анеуплоидия- диплоидты жиынтықтағы хромосомалар санының гаплоидты жиынтыққа еселік емес (2n + 1, 2n - 1 және т.б.) өзгеруі (азаюы - моносомия, ұлғаюы - трисомия).

Полиплоидия- хромосомалар жиынтығының санының көбеюі, гаплоидтыға еселік (3n, 4n, 5n және т.б.).

Адамдарда полиплоидия, сондай-ақ анеуплоидиялардың көпшілігі өлімге әкелетін мутациялар болып табылады.

Ең жиі кездесетін геномдық мутацияларға мыналар жатады:

трисомия- кариотипте үш гомологты хромосоманың болуы (мысалы, Даун синдромында 21-ші жұпта, Эдвардс синдромында 18-ші жұпта, Патау синдромында 13-ші жұпта; жыныстық хромосомаларда: XXX, XXY, XYY);

моносомия- екі гомологиялық хромосоманың біреуінің ғана болуы. Кез келген аутосомалар үшін моносомия кезінде эмбрионның қалыпты дамуы мүмкін емес. Тіршілікпен үйлесімді адамдардағы жалғыз моносомия, Х хромосомасындағы моносомия Шерешевский-Тернер синдромына әкеледі (45, Х0).

Анеуплоидияға әкелетін себеп - жыныс жасушаларының түзілуі кезінде жасушаның бөлінуі кезінде хромосомалардың ажырамауы немесе анафазалық артта қалу нәтижесінде хромосомалардың жоғалуы, полюске жылжу кезінде гомологиялық хромосомалардың біреуі барлық басқа гомологиялық емес хромосомалардан артта қалуы мүмкін. Дизюнкция термині мейозда немесе митозда хромосомалардың немесе хроматидтердің бөлінбеуін білдіреді. Хромосомалардың жоғалуы мозаикаға әкелуі мүмкін, онда біреуі бар уплоид(қалыпты) жасуша сызығы және басқа моносомды.

Хромосоманың бөлінбеуі көбінесе мейоз кезінде болады. Әдетте мейоз кезінде бөлінетін хромосомалар бір-бірімен қосылып, анафаза кезінде жасушаның бір полюсіне ауысады. Осылайша екі гамета пайда болады, олардың бірінде қосымша хромосома бар, ал екіншісінде бұл хромосома жоқ. Қалыпты хромосома жиынтығы бар гаметаны қосымша хромосомасы бар гамета ұрықтандырғанда, трисомия (яғни, жасушада үш гомологтық хромосома бар), бір хромосомасыз гамета ұрықтанғанда, моносомиялы зигота пайда болады. Кез келген аутосомды (жынысты емес) хромосомада моносомды зигота түзілсе, онда организмнің дамуы дамудың ең ерте кезеңдерінде тоқтайды.

Хромосомалық мутациялар- Бұл әдетте жарық микроскопында көрінетін жеке хромосомалардың құрылымдық өзгерістері. Хромосомалық мутация гендердің үлкен санын (оннан бірнеше жүзге дейін) қамтиды, бұл қалыпты диплоидтық жиынтықтың өзгеруіне әкеледі. Хромосомалық аберрациялар әдетте нақты гендердің ДНҚ тізбегін өзгертпесе де, геномдағы гендердің көшірме санының өзгеруі генетикалық материалдың жетіспеуіне немесе артық болуына байланысты генетикалық теңгерімсіздікке әкеледі. Хромосомалық мутациялардың екі үлкен тобы бар: хромосомалық және хромосомаралық.

Интрахромосомалық мутациялар – бір хромосома ішіндегі аберрациялар. Оларға мыналар жатады:

—жоюлар(латын тілінен deletio – қирау) – хромосоманың ішкі немесе терминалдық бөлімдерінің бірінің жоғалуы. Бұл эмбриогенездің бұзылуына және көптеген даму аномалияларының қалыптасуына әкелуі мүмкін (мысалы, 5-ші хромосоманың 5p- деп белгіленген қысқа иін аймағындағы бөліну көмейдің дамымауына, жүрек ақауларына және ақыл-ойдың артта қалуына әкеледі). Бұл симптомдар кешені «мысықтың айқайы» синдромы ретінде белгілі, өйткені ауру балаларда көмейдің аномалиясы салдарынан жылау мысықтың мияусына ұқсайды;

—инверсиялар(латын тілінен inversio – инверсия). Хромосоманың екі үзілу нүктесінің нәтижесінде алынған фрагмент 180° айналудан кейін бастапқы орнына енгізіледі. Нәтижесінде тек гендердің реті бұзылады;

— қайталанулар(латын тілінен аударғанда duplicatio – еселеу) – хромосоманың кез келген бөлігінің екі еселенуі (немесе көбеюі) (мысалы, 9-хромосоманың қысқа иықтарының біріндегі трисомия көптеген ақауларды тудырады, соның ішінде микроцефалия, физикалық, психикалық және интеллектуалдық дамудың кешігуі).

Ең жиі кездесетін хромосомалық аберрациялардың үлгілері:
Бөлім: 1 - терминал; 2 - интерстициалды. Инверсиялар: 1 – перицентрлік (центромераны басып алумен); 2 - парацентрлік (бір хромосома қолында)

Хромосомалық мутациялар немесе қайта құрылымдау мутациялары- гомологиялық емес хромосомалар арасындағы фрагменттердің алмасуы. Мұндай мутациялар транслокациялар деп аталады (латын тілінен tgans - үшін, арқылы + locus - орын). Бұл:

Реципрокты транслокация, екі хромосома өз фрагменттерін алмастырғанда;

Бір хромосоманың фрагменті екінші хромосомаға тасымалданатын реципрокты емес транслокация;

- «центрлік» синтез (Робертсондық транслокация) - екі акроцентрлік хромосомалардың олардың центромералар аймағындағы қысқа иықтардың жоғалуымен қосылуы.

Хроматидтер центромералар арқылы көлденең бөлінгенде, «қарындас» хроматидтер гендердің бірдей жиынтығын қамтитын екі түрлі хромосоманың «айна» иықтарына айналады. Мұндай хромосомалар изохромосомалар деп аталады. Хромосома ішілік (делециялар, инверсиялар және дупликациялар) және хромосомааралық (транслокациялар) аберрациялар мен изохромосомалар хромосома құрылымындағы физикалық өзгерістермен, соның ішінде механикалық үзілістермен байланысты.

Тұқым қуалайтын өзгергіштік нәтижесіндегі тұқым қуалайтын патология

Жалпы түрлік сипаттамалардың болуы жер бетіндегі барлық адамдарды бір түрге, Хомо сапиенске біріктіруге мүмкіндік береді. Соған қарамастан, біз бейтаныс адамдар тобында таныс адамның бетін бір қарағанда оңай ажыратамыз. Адамдардың шектен тыс әртүрлілігі – топтардың ішінде де (мысалы, этникалық топ ішіндегі әртүрлілік) және топтар арасындағы – олардың генетикалық айырмашылықтарымен байланысты. Қазіргі уақытта барлық түр ішілік вариация табиғи сұрыптау арқылы пайда болатын және сақталатын әртүрлі генотиптерге байланысты деп саналады.

Адамның гаплоидты геномында 3,3х10 9 жұп нуклеотид қалдықтары болатыны белгілі, бұл теориялық тұрғыдан 6-10 миллион генге дейін мүмкіндік береді. Сонымен қатар, қазіргі заманғы зерттеу деректері адам геномында шамамен 30-40 мың ген бар екенін көрсетеді. Барлық гендердің шамамен үштен бірінде біреуден көп аллель бар, яғни олар полиморфты.

Тұқым қуалайтын полиморфизм концепциясын 1940 жылы Э.Форд популяцияда екі немесе одан да көп ерекше формалардың болуын түсіндіру үшін, олардың сирек кездесетін жиілігін тек мутациялық құбылыстармен түсіндіруге болмайды деп тұжырымдаған. Гендік мутация сирек кездесетін құбылыс (1х10 6) болғандықтан, мутантты аллельдің 1%-дан астам жиілігін оның популяцияда бірте-бірте жинақталуымен ғана түсіндіруге болады, себебі бұл мутацияны тасымалдаушылардың таңдамалы артықшылықтары бар.

Бөлінетін локустардың көптігі, олардың әрқайсысында аллельдердің көптігі рекомбинация құбылысымен бірге адамның сарқылмас генетикалық әртүрлілігін тудырады. Есептеулер көрсеткендей, бүкіл адамзат тарихында генетикалық қайталану, т.б. Әрбір дүниеге келген адам – Ғаламдағы қайталанбас құбылыс. Генетикалық конституцияның бірегейлігі негізінен әрбір жеке адамда аурудың даму ерекшеліктерін анықтайды.

Адамзат ұзақ уақыт бойы бірдей экологиялық жағдайларда өмір сүретін оқшауланған популяциялар топтары ретінде дамыды, оның ішінде климаттық және географиялық сипаттамалар, тамақтану үлгілері, ауру қоздырғыштары, мәдени дәстүрлер және т.б. Бұл олардың әрқайсысына тән, қоршаған орта жағдайларына барынша сәйкес келетін қалыпты аллельдердің комбинацияларының популяцияда шоғырлануына әкелді. Тіршілік ету ортасының бірте-бірте кеңеюіне, қарқынды көші-қонына және халықтардың қоныс аударуына байланысты белгілі бір жағдайларда пайдалы белгілі бір қалыпты гендердің комбинациясы басқа жағдайларда белгілі бір дене жүйелерінің оңтайлы жұмысын қамтамасыз етпейтін жағдайлар туындайды. Бұл адамның патологиялық емес гендерінің қолайсыз тіркесімінен туындаған тұқым қуалайтын өзгергіштіктің бір бөлігі тұқым қуалайтын бейімділігі бар аурулар деп аталатын аурулардың дамуына негіз болатынына әкеледі.

Сонымен қатар, әлеуметтік тіршілік иесі ретінде адамдарда табиғи сұрыптау уақыт өте келе ерекше формаларда жүрді, бұл тұқым қуалайтын әртүрлілікті де кеңейтті. Жануарлардың тастай алатыны сақталды, немесе керісінше, жануарлардың ұстағандары жоғалды. Осылайша, С витаминіне қажеттілікті толық қанағаттандыру эволюция процесінде аскорбин қышқылының синтезін катализдейтін L-гулонодактон оксидаза генінің жоғалуына әкелді. Адамзат эволюция процесінде патологиямен тікелей байланысты жағымсыз қасиеттерге ие болды. Мысалы, эволюция процесінде адамдар дифтерия токсиніне немесе полиомиелит вирусына сезімталдықты анықтайтын гендерге ие болды.

Осылайша, адамдарда, кез келген басқа биологиялық түрлер сияқты, сипаттамалардың қалыпты өзгеруіне әкелетін тұқым қуалайтын өзгергіштік пен тұқым қуалайтын аурулардың пайда болуын тудыратын тұқым қуалайтын өзгергіштік арасында өткір сызық жоқ. Гомо сапиенстің биологиялық түріне айналған адам патологиялық мутацияларды жинақтау арқылы өз түрінің «ақылға қонымдылығы» үшін төлейтін сияқты болды. Бұл ұстаным адам популяцияларындағы патологиялық мутациялардың эволюциялық жинақталуы туралы медициналық генетиканың негізгі тұжырымдамаларының бірі негізінде жатыр.

Табиғи сұрыптау арқылы сақталатын және азайған адам популяцияларының тұқым қуалайтын өзгергіштігі генетикалық жүктемені құрайды.

Кейбір патологиялық мутациялар популяцияларда тарихи ұзақ уақыт бойы сақталуы және таралуы мүмкін, бұл сегрегация деп аталатын генетикалық жүктемені тудырады; басқа патологиялық мутациялар тұқым қуалайтын құрылымның жаңа өзгерістері нәтижесінде мутациялық жүктемені тудыратын әрбір ұрпақта пайда болады.

Генетикалық жүктеменің теріс әсері өлімнің жоғарылауымен (гаметалардың, зиготалардың, эмбриондардың және балалардың өлімі), фертильділіктің төмендеуімен (ұрпақтың көбеюінің төмендеуі), өмір сүру ұзақтығының қысқаруымен, әлеуметтік дезадаптация және мүгедектікпен көрінеді, сондай-ақ медициналық көмекке мұқтаждықты тудырады. .

Ағылшын генетикі Дж.Ходдан алғаш рет зерттеушілердің назарын генетикалық жүктеменің бар екендігіне аударды, дегенмен терминнің өзін сонау 40-жылдардың аяғында Г.Меллер ұсынған. «Генетикалық жүктеме» ұғымының мәні қоршаған ортаның өзгермелі жағдайларына бейімделу үшін биологиялық түрге қажетті генетикалық өзгергіштіктің жоғары дәрежесімен байланысты.

Гендік мутациялар молекулалық деңгейде орын алады және әдетте жеке гендегі бір немесе бірнеше нуклеотидтерге әсер етеді. Мутацияның бұл түрін екі үлкен топқа бөлуге болады. Олардың біріншісі оқу кадрының ауысуын тудырады. Екінші топқа базалық жұп алмастырулармен байланысты гендік мутациялар жатады. Соңғылары стихиялық мутациялардың 20%-дан аспайды, қалған 80% мутациялар әртүрлі делециялар мен кірістірулер нәтижесінде пайда болады.

Frameshift мутациялары бір немесе бірнеше нуклеотидтер жұбының кірістіруін немесе жойылуын білдіреді. Бұзушылықтың орналасуына байланысты кодондардың бір немесе басқа саны өзгереді. Тиісінше, ақуызда қосымша аминқышқылдары пайда болуы немесе олардың реттілігі өзгеруі мүмкін. Бұл түрдегі мутациялардың көпшілігі бірдей негіздерден тұратын ДНҚ молекулаларында кездеседі.

Негізді ауыстыру түрлері вания :

    Өтпелербір пуринді пуриндік негізге немесе бір пиримидинді пиримидиндік негізге ауыстырудан тұрады.

    Трансверсиялар, онда пурин негізі пиримидиндік негізге ауысады немесе керісінше.

Гендік мутациялардың организмнің өміршеңдігі үшін маңызы әртүрлі. ДНҚ нуклеотидтер тізбегіндегі әртүрлі өзгерістер фенотипте әртүрлі түрде көрінеді. Кейбір «үнсіз мутациялар» белок құрылымына немесе қызметіне әсер етпейді. Мұндай мутацияның мысалы ретінде амин қышқылдарының алмастырылуына әкелмейтін нуклеотидтердің орынбасуын келтіруге болады.

Авторы функционалдық маңызыгендік мутациялар анықталады:

    функцияның толық жоғалуына әкеледі;

    нәтижесінде мРНҚ-да және бастапқы белок өнімдерінде сандық өзгерістер орын алады;

    басым-теріс, белок молекулаларының қасиеттерін жасушалардың жұмысына зиянды әсер ететіндей өзгертеді.

Ең зиянды әсерлер деп аталатындар туындайды жоқ сезім мутациялары , белок синтезін тоқтататын терминатор кодондарының пайда болуымен байланысты. Оның үстіне мутациялар геннің 5 дюймдік соңына (транскрипцияның басына) неғұрлым жақын болса, белок молекулалары соғұрлым қысқа болады. Үш нуклеотидке еселік емес делециялар немесе кірістірулер (инсерциялар), демек, оқу шеңберінің ығысуы ақуыз синтезінің мерзімінен бұрын тоқтатылуына немесе тез ыдырайтын мағынасыз белоктың пайда болуына әкелуі мүмкін.

Миссенс мутациялары геннің кодтау бөлігіндегі нуклеотидтерді ауыстырумен байланысты. Фенотиптік түрде белоктағы аминқышқылды алмастыру ретінде көрінеді. Аминқышқылдарының табиғатына және зақымдалған аймақтың функционалдық маңыздылығына байланысты белоктың функционалдық белсенділігінің толық немесе ішінара жоғалуы байқалады.

Сплайсинг мутациялары экзондар мен интрондардың түйіскен жеріндегі учаскелерге әсер етеді және экзонның кесілуімен және жойылған ақуыздың түзілуімен немесе интрондық аймақтың кесілуімен және мағынасыз өзгертілген ақуыздың трансляциясымен бірге жүреді. Әдетте, мұндай мутациялар ауыр ауруды тудырады.

Реттеуші мутациялар геннің реттеуші аймақтарындағы сандық бұзылыспен байланысты. Олар белоктардың құрылымы мен қызметінің өзгеруіне әкелмейді. Мұндай мутациялардың фенотиптік көрінісі оның қызметі әлі де сақталған ақуыз концентрациясының шекті деңгейімен анықталады.

Динамикалық мутациялар немесе мутациялар кеңейту геннің кодтау және реттеуші бөліктерінде локализацияланған тринуклеотидтік қайталанулар санының патологиялық өсуін білдіреді. Көптеген тринуклеотидтер тізбегі популяциялық өзгергіштіктің жоғары деңгейімен сипатталады. Фенотиптік бұзылыс қайталанулар санындағы белгілі бір сыни деңгейден асып кеткенде орын алады.

Хромосомалық мутациялар

Мутацияның бұл түрі хромосомалық құрылымдардың өзгеруімен байланысты хромосомалық ауытқуларды біріктіреді (хромосомалық аберрациялар).

Хромосомалық аберрацияларды әртүрлі тәсілдер арқылы жіктеуге болады. Жасуша циклінің қай нүктесінде – хромосоманың репликациясына дейін немесе кейін, қайта құрылымдау орын алғанына байланысты – аберрациялар ажыратылады. хромосомалық Және хроматид түрлері. Хромосомалық типтің аберрациялары пресинтетикалық кезеңде - G 1 фазасында, хромосома бір тізбекті құрылыммен ұсынылған кезде пайда болады. Хроматидтік типтегі аберрациялар S және G 2 фазаларында хромосомалардың репликациясынан кейін пайда болады және хроматидтердің бірінің құрылымына әсер етеді. Нәтижесінде метафаза сатысындағы хромосомада бір өзгерген және бір қалыпты хроматид болады.

Егер қайта құрылымдау репликациядан кейін орын алса және екі хроматидке де әсер етсе, изохроматид ауытқу. Морфологиялық жағынан хромосомалық типтегі аберрациялардан айырмашылығы жоқ, бірақ шығу тегі бойынша олар хроматидтік типке жатады. Аберрациялардың арасында хромосомалық және хроматидтік типтер бар қарапайым Және айырбастау ауытқулар. Олар бір немесе бірнеше хромосомалардың бұзылуына негізделген. Қарапайым аберрациялар – фрагменттер (делециялар) – қарапайым хромосоманың үзілуі нәтижесінде пайда болады. Әрбір жағдайда фрагменттердің 2 түрі қалыптасады - орталық және ацентрлік. Терминалды (соңғы) және интерстициалды (хромосомалардың ортаңғы бөлімдері) делециялары немесе фрагменттері бар.

Алмасу ауытқулары өте алуан түрлі. Олар генетикалық материалдың қайта бөлінуі кезінде әртүрлі хромосомалардың (хромосома аралық алмасу) немесе бір хромосома ішінде (хромосомалық алмасу) хромосома бөлімдерінің (немесе хроматидтердің) алмасуына негізделген. Биржалық қайта құрулар екі түрге бөлінеді: симметриялық және асимметриялық. Асимметриялық алмасулар полицентрлік хромосомалардың және ацентрлік фрагменттердің пайда болуына әкеледі. Симметриялық алмасулар кезінде ацентрлік фрагменттер центрлік фрагменттермен біріктіріледі, нәтижесінде алмасу аберрациясына қатысатын хромосомалар моноцентрлік болып қалады.

Хромосома ішілік алмасу бір ішінде де (қол ішілік алмасу) да, хромосоманың екі қолының арасында да (қол аралық алмасу) болуы мүмкін. Сонымен қатар, процеске бірнеше хромосома қатысқан кезде алмасулар қарапайым немесе күрделі болуы мүмкін. Нәтижесінде әдеттен тыс және өте күрделі хромосома конфигурациялары пайда болуы мүмкін. Кез келген алмасу (симметриялық және асимметриялық, хромосомаралық және интрахромосомалық) болуы мүмкін. толық (өзара номи) немесе толық емес (өзара емес номи) . Толық алмасу кезінде барлық зақымдалған аймақтар қосылады, ал толық емес алмасу кезінде олардың кейбіреулері ашық зақымдалған аймақпен қалуы мүмкін.

Геномдық мутациялар

Геномдық мутациялар хромосомалардың санын өзгертеді. Мұндай өзгерістер әдетте аналық жасушалар арасында хромосомалардың таралуы бұзылған кезде пайда болады.

Геномдық мутацияның екі негізгі түрі бар:

    Полиплоидия және моноплоидия.

    Анеуплоидия.

Сағат полиплоидия кариотиптегі гомологты емес хромосомалар жиынтығының саны екіден ерекшеленеді (Zn; 4n және т.б.). Бұл митоздық циклдің бұзылуының нәтижесі, хромосомалардың екі еселенуі ядро ​​мен жасушаның кейіннен бөлінуінсіз жүреді. Бұл құбылыстың себептерінің бірі эндомитоз болуы мүмкін, онда жасушадағы ахроматикалық аппарат бітеліп, ядролық мембрана бүкіл митоздық циклде сақталады. Эндомитоздың бір түрі эндоредупликация – жасушаның бөлінуінен тыс пайда болатын хромосомалардың редупликациясы. Эндоредупликация кезінде митоздық циклдің екі дәйекті S кезеңі қайталанады. Нәтижесінде келесі митозда хромосомалардың қос (тетраплоидты) жиынтығы байқалады. Мұндай мутациялар көбінесе эмбриогенез кезінде ұрықтың өліміне әкеледі. Барлық түсіктердің 4%-да триплоидия, ал тетраплоидия шамамен 1%-да кездеседі. Мұндай кариотиптері бар адамдар асимметриялық дене бітімі, деменция және гермафродитизмді қоса алғанда, көптеген даму ақауларымен сипатталады. Тетраплоидты эмбриондар жүктіліктің ерте кезеңдерінде өледі, ал триплоидты жасушалары бар эмбриондар анда-санда аман қалады, бірақ оларда бір мезгілде триплоидтылармен қатар қалыпты кариотипі бар жасушалар болған жағдайда ғана. Триплоидиялық синдром (69, XXY) алғаш рет адамдарда 60-жылдары табылған. ХХ ғасыр Әдебиетте балалардағы триплоидияның 60-қа жуық жағдайы сипатталған. Олардың максималды өмір сүру ұзақтығы 7 күн болды.

Анеуплоидия - көп гаплоидты азаюы немесе хромосома санының көбеюі (2n+1; 2n+2; 2n-1, т.б.) - мейоздағы гомологты хромосомалардың немесе митоздағы бауырлас хроматидтердің мінез-құлқының ауытқуы нәтижесінде пайда болады.

Егер хромосомалар гаметогенездің бір сатысында ажырамаса, жыныс жасушаларында қосымша хромосомалар пайда болуы мүмкін. Нәтижесінде қалыпты гаплоидты гаметалармен кейінгі бірігуде зигота 2n +1 - немесе трисомияхромосомалардың кез келгенінде. Егер гаметада бір хромосома кем болса, онда кейінгі ұрықтандыру кезінде 2 n - 1 зигота түзіледі немесе моносомды хромосомалардың бірі. Ажыратпау бірнеше хромосомадағы трисомияға немесе моносомияға әкелетін бірнеше жұп хромосомаларға әсер етуі мүмкін. Көбінесе қосымша хромосомалар дамудың төмендеуіне немесе оларды алып жүретін адамның өліміне әкеледі.

Т Е М А No 6 Адамдағы тұқым қуалаушылықтың түрлері

Мендельдік кейіпкерлер

Барлық эукариоттық организмдерге Г.Мендель ашқан белгілердің тұқым қуалауының жалпы заңдылықтары тән. Оларды зерттеу үшін генетикада қолданылатын негізгі терминдер мен ұғымдарды есте сақтау қажет. Мендельдің бақша асбұршақтарына жасаған атақты тәжірибелерінде дәлелдеген негізгі постулаты: әрбір белгі кейінірек аллельдік гендер деп аталатын жұп тұқым қуалайтын бейімділіктермен анықталады. Тұқым қуалаушылықтың хромосомалық теориясының дамуымен аллельді гендер гомологты хромосомалардың бір локустарында орналасып, бір белгіні кодтайтыны белгілі болды. Аллельді гендердің жұбы бірдей болуы мүмкін (AA) немесе (аа), содан кейін олар бұл белгі бойынша жеке адамның гомозиготалы екенін айтады. Егер жұптағы аллельді гендер әртүрлі болса (Аа), онда индивид осы белгі бойынша гетерозиготалы болады. Берілген организмнің гендерінің жиынтығы генотип деп аталады. Рас, генотип көбінесе бір немесе бірнеше жұп аллельді гендердің бір белгісіне жауап береді. Берілген ағзаға тән белгілердің жиынтығы фенотип деп аталады, фенотип генотиптің сыртқы ортамен әрекеттесуінің нәтижесінде қалыптасады.

Г.Мендель доминантты және рецессивті гендер ұғымдарын енгізді. Ол гетерозиготаның фенотипін анықтайтын аллельді доминантты деп атады. Мысалы, ген А Аа гетерозиготасында . Ол гетерозиготалы күйде көрінбейтін басқа аллельді рецессивті деп атады. Біздің жағдайда бұл а гені.

Мендель бойынша кейіпкерлердің тұқым қуалауының негізгі заңдылықтары (бірінші ұрпақ будандарының біркелкілігі заңы, екінші ұрпақ будандарының фенотиптік кластарына бөлінуі және гендердің дербес қосылысы) гамета тазалығы заңының болуына байланысты жүзеге асады. Соңғысының мәні бір немесе анықтайтын аллельді гендердің жұбы болып табылады тағы бір белгі: а) ешқашан араласпайды; б) гаметогенез процесінде ол әртүрлі гаметаларға бөлінеді, яғни олардың әрқайсысында аллельді жұптың бір гені аяқталады. Цитологиялық тұрғыдан бұл мейоз арқылы қамтамасыз етіледі: аллельді гендер гомологиялық хромосомаларда жатады, олар мейоздың анафазасында әртүрлі полюстерге бөлініп, әр түрлі гаметалармен аяқталады.

Адам генетикасы бастапқыда өсімдіктер мен жануарларды зерттеуден алынған жалпы принциптерге негізделген. Олар сияқты адамдарда мендельдіктер бар, яғни. Г.Мендель белгілеген заңдар бойынша тұқым қуалайтын белгілер. Адамдар, басқа эукариоттар сияқты, тұқым қуалаудың барлық түрлерімен сипатталады: аутосомды-доминантты, автосомды-рецессивті, жыныстық хромосомалармен байланысқан белгілердің тұқымқуалауымен және аллельді емес гендердің өзара әрекеттесуімен байланысты. Г.Мендель генетиканың негізгі әдісі – гибридологияны да дамытты. Ол альтернативті сипаттамалары бар бір түрдің дараларын кесіп өтуге және алынған фенотиптік кластарды сандық талдауға негізделген. Әрине, бұл әдісті адам генетикасында қолдану мүмкін емес.

Бірінші сипаттама аутосомды доминанттыАдамдағы аномалиялардың тұқым қуалауын 1905 жылы Фараби берген. Тұқым қысқа саусақтары бар отбасы үшін құрастырылған (брахидактилия). Науқастарда саусақтардың және аяқ саусақтарының фалангтары қысқарған және ішінара қысқарған, сонымен қатар аяқ-қолдардың қысқаруы нәтижесінде олар қысқа бойлықпен сипатталады. Бұл қасиет жынысына қарамастан ата-ананың бірінен балалардың шамамен жартысына беріледі. Басқа тұқымдастардың тұқымын талдау осы геннің тасымалдаушысы болып табылмайтын ата-аналардың ұрпақтарында брахидактилия жоқ екенін көрсетеді. Белгі жасырын түрде өмір сүре алмайтындықтан, ол басым болады. Ал оның көріністері жынысына қарамастан, оның жыныспен байланысы жоқ деген қорытынды жасауға мүмкіндік береді. Жоғарыда айтылғандарға сүйене отырып, брахидактилия аутосомаларда орналасқан генмен анықталады және доминантты патология болып табылады деп қорытынды жасауға болады.

Генеалогиялық әдісті қолдану адам бойындағы доминантты, жыныстық байланыссыз белгілерді анықтауға мүмкіндік берді. Бұлар көздің қара түсі, бұйра шаш, төмпешікті мұрын көпірі, тік мұрын (мұрынның ұшы тік көрінеді), иегіндегі шұңқыр, ерлерде ерте тақыр, оң қол, домалау. тіл түтікке, маңдай үстінде ақ бұйра, «Габсбург ерін» - төменгі жақ тар, алға шығып, төменгі ерін салбырап, ауыз жартылай ашық. Адамның кейбір патологиялық белгілері аутосомды-доминантты тип бойынша да тұқым қуалайды: полидактилия немесе полидактилия (қолда немесе аяқта 6-дан 9-ға дейін саусақ болған кезде), синдактилия (екі немесе одан да көп фалангалардың жұмсақ немесе сүйек тіндерінің бірігуі). саусақтар), брахидактилия (саусақтардың дистальды фалангтарының дамымауы, қысқа саусақты саусақтарға әкеледі), арахнодактилия (өте ұзартылған «өрмекші» саусақтар, Марфан синдромының белгілерінің бірі), миопияның кейбір түрлері. Аутосомды-доминантты аномалияны тасымалдаушылардың көпшілігі гетерозиготалар болып табылады. Кейде бір доминантты аномалияның екі тасымалдаушысы үйленіп, балалы болады. Содан кейін олардың төрттен бірі мутант-доминантты аллель (АА) үшін гомозиготалы болады. . Медициналық тәжірибедегі көптеген жағдайлар доминантты аномалиялар үшін гомозиготалардың гетерозиготаларға қарағанда қатты әсер ететінін көрсетеді. Мысалы, брахидактилияның екі тасымалдаушысы арасындағы некеде саусақтары мен саусақтары жетіспейтін ғана емес, сонымен қатар көптеген қаңқа деформациялары бар бала дүниеге келді. Ол бір жасында қайтыс болды. Бұл отбасындағы тағы бір бала гетерозиготалы болды және әдеттегі брахидактилияның белгілері болды.

Аутосомды рецессивтіАдамдардағы мендельдік белгілер аутосомаларда локализацияланған гендермен анықталады және екі гетерозигота, екі рецессивті гомозигота немесе гетерозигота мен рецессивті гомозигота неке ұрпақтарында пайда болуы мүмкін. Зерттеулер көрсеткендей, ұрпақтарының арасында рецессивтік аурулар байқалатын некелердің көпшілігі фенотиптік қалыпты гетерозиготалар арасында болады (Аа). x Aa) . Мұндай некенің ұрпақтарында АА, Аа генотиптері болады және аа 1:2:1 қатынасында ұсынылады және баланың әсер ету мүмкіндігі 25%. Аутосомды-рецессивті түрі бойынша жұмсақ тік шаш, қыр мұрын, ақшыл көз, жұқа тері және резус-теріс бірінші қан тобы, көптеген зат алмасу аурулары тұқым қуалайды: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинемия және т.б., сонымен қатар пигментті ксеродерма.

Xeroderma pigmentosum, рецессивті аурулардың бірі, салыстырмалы түрде жақында молекулярлық биологтардың назарын аударды. Бұл патология науқастың тері жасушаларының ультракүлгін сәулеленуден туындаған ДНҚ зақымдануын қалпына келтіруге қабілетсіздігінен туындайды. Нәтижесінде терінің қабынуы, әсіресе бет жағында дамиды, содан кейін атрофия. Ақырында, терінің қатерлі ісігі дамып, емделмеген жағдайда өлімге әкеледі. Сирек кездесетін рецессивті ауруы бар науқастарда ата-аналардың туыстық дәрежесі әдетте халықтың орташа деңгейінен әлдеқайда жоғары. Әдетте, ата-аналар бұл генді ортақ атадан алады және гетерозиготалар болып табылады. Аутосомды-рецессивті аурулары бар науқастардың басым көпшілігі екі гетерозиготаның балалары болып табылады.

Тұқым қуалаудың аутосомды-доминантты және аутосомды-рецессивті түрлерінен басқа, адамдарда да толық емес доминанттылық анықталады. , кодоминанттылық және артық үстемдік.

Толық емес үстемдікаллельдердің гетерозиготалы күйіндегі белгінің аралық көрінісімен байланысты (Аа) . Мысалы, үлкен мұрынды екі АА аллелі анықтайды, кішкентай мұрын - аа аллельдері, орташа өлшемді қалыпты мұрын - Аа . Толық емес доминанттылық түріне сәйкес адам еріннің шығыңқылығы мен ауыз бен көздің көлемін, көздің ара қашықтығын тұқым қуалайды.

Кодоминанттылық- бұл аллельді гендердің өзара әрекеттесуі, онда екі доминантты ген гетерозиготалы күйде болады және бір мезгілде бірге жұмыс істейді, яғни әрбір аллель өзінің белгісін анықтайды. Қан топтарының тұқым қуалау мысалында кодоминантты қарастыру ең қолайлы.

AB0 жүйесінің қан топтары үш аллельмен анықталады: A, B және 0. Сонымен қатар, А және В аллельдері доминантты, ал аллель 0 рецессивті. Генотиптегі осы үш аллельдің жұптық комбинациясы төрт қан тобын береді. Қан топтарын анықтайтын аллельді гендер адам хромосомаларының тоғызыншы жұбында орналасады және сәйкесінше белгіленеді: I A, I b және I °. Бірінші қан тобы генотипте I° I° екі рецессивті аллельдің болуымен анықталады. Фенотиптік түрде бұл қан сарысуында альфа және бета антиденелерінің болуымен көрінеді. Екінші қан тобын екі доминантты аллельдер I A I A анықтауға болады, егер адам гомозиготалы болса, аллельдер I A I°, егер ол гетерозиготалы болса. Фенотиптік тұрғыдан екінші қан тобы эритроциттердің бетінде А тобының антигендерінің болуымен және қан сарысуында бета антиденелерінің болуымен көрінеді. Үшінші топ В аллельінің қызметімен анықталады. Және бұл жағдайда генотип гетерозиготалы (I-де I°) немесе гомозиготалы (I-де I-де) болуы мүмкін. Фенотиптік түрде үшінші қан тобы бар адамдарда В-антигендері эритроциттердің бетінде анықталады, ал қан протеинінің фракцияларында альфа-антиденелер болады. Төртінші қан тобы бар адамдар генотипінде екі басым аллель AB (I A I b) біріктіреді және олардың екеуі де қызмет етеді: эритроциттердің бетінде екі антиген де (А және В) жүреді, ал қан сарысуында альфа және бета жоқ. сәйкес сарысу ақуыздарының агглютинациясы. Осылайша, төртінші қан тобы бар адамдар кодоминанттылықтың мысалы болып табылады, өйткені оларда бір уақытта жұмыс істейтін екі басым аллельді ген бар.

Құбылыс артық үстемдіккейбір жағдайларда доминантты гендер гомозиготалы күйге қарағанда гетерозиготалы күйде айқынырақ болатындығына байланысты. Бұл тұжырымдама гетерозис әсерімен байланысты және өміршеңдігі, жалпы өмір сүру ұзақтығы және т.б. сияқты күрделі белгілермен байланысты.

Сонымен, адамдарда басқа эукариоттар сияқты аллельді гендердің өзара әрекеттесуінің барлық түрлері және осы әрекеттесулер арқылы анықталатын мендельдік белгілердің үлкен саны белгілі. Мендельдік тұқым қуалау заңдарын пайдалана отырып, белгілі бір модельдеу сипаттамалары бар балалардың болу ықтималдығын есептеуге болады.

Белгiлердiң бiрнеше ұрпақтағы тұқым қуалауын талдаудың ең қолайлы әдiстемелiк тәсiлi асыл тұқымды құруға негізделген генеалогиялық әдіс болып табылады.

Гендердің өзара әрекеттесуі

Осы уақытқа дейін біз тек моногендік бақыланатын белгілерді қарастырдық. Дегенмен, бір геннің фенотиптік көрінісіне әдетте басқа гендер әсер етеді. Көбінесе белгілер бірнеше гендердің қатысуымен қалыптасады, олардың арасындағы өзара әрекеттесу фенотипте көрінеді.

Гендердің күрделі өзара әрекеттесуіне мысал Rh фактор жүйесінің тұқым қуалау заңдылықтары болып табылады: Rh плюс (Rh +) және Rh минус (Rh-). 1939 жылы өлі ұрықты босанған және анамнезінде күйеуінің АВО-үйлесімді қан тобын құйып алған әйелдің қан сарысуын зерттегенде тәжірибелік жануарларды резуспен иммундау кезінде алынғанға ұқсас арнайы антиденелер анықталды. маймыл эритроциттері. Науқаста анықталған антиденелер Rh-антиденелер деп аталды, ал оның қан тобы резус-теріс деп аталды. Rh-оң қан тобы қызыл қан жасушаларының бетінде мембраналық полипептидтер туралы ақпаратты тасымалдайтын құрылымдық гендермен кодталған антигендердің арнайы тобының болуымен анықталады. Rh факторын анықтайтын гендер адам хромосомаларының бірінші жұбында орналасқан. Rh оң қан тобы басым, Rh теріс қан тобы рецессивті. Rh-позитивті адамдар гетерозиготалы (Rh + / Rh-) немесе гомозиготалы (Rh + / Rh +) болуы мүмкін. Rh теріс - тек гомозиготалы (Rh-/Rh-).

Кейінірек белгілі болды Rh фактор антигендер мен антиденелер күрделі құрылымға ие және үш компоненттен тұрады. Шартты түрде Rh-антигендер латын әліпбиінің C, D, E әріптерімен белгіленеді. Отбасылар мен популяциялардағы Rh факторының тұқым қуалауы туралы генетикалық деректерді талдау негізінде Rh факторының әрбір компоненті болып табылатын гипотеза тұжырымдалған. оның генімен анықталады, бұл гендер бір локусқа біріктірілген және олардың сандық көрінісін реттейтін ортақ оператор немесе промоторы бар. Антигендер C, D, E әріптерімен белгіленетіндіктен, бірдей кіші әріптер сәйкес компоненттің синтезіне жауапты гендерді білдіреді.

Отбасылардағы генетикалық зерттеулер гетерозиготаларда Rh факторы локусында үш геннің арасында айқасу мүмкіндігін көрсетеді. Популяциялық зерттеулер нәтижесінде әртүрлі фенотиптер анықталды: CDE, CDe, cDE, cDe, CdE, Cde, cdE, cde. Rh факторын анықтайтын гендер арасындағы өзара әрекеттесу күрделі. Шамасы, Rh антигенін анықтайтын негізгі фактор D антигені болып табылады.Ол С және Е антигендеріне қарағанда әлдеқайда иммуногенді.Теріс Rh факторы d/d генотипі бар адамдарда, оң ДД-мен ауыратын адамдарда анықталады. және D генотиптері /d. Rh локусында Cde гендерінің комбинациясы бар CDe/Cde және Cde/cDe гетерозиготаларында D факторының экспрессиясы өзгереді, нәтижесінде Rh-оң антигендерді енгізуге жауап ретінде әлсіз реакциямен D u фенотипі түзіледі. . Демек, Rh локусындағы гендердің жұмысын сандық түрде реттеуге болады, ал Rh-позитивті адамдарда Rh факторының фенотиптік көрінісі әртүрлі болуы мүмкін: үлкен немесе аз.

Ұрықтың және ананың Rh факторының сәйкес келмеуі ұрықтағы патологияның дамуын немесе жүктіліктің ерте кезеңдерінде өздігінен түсік түсіруді тудыруы мүмкін. Арнайы сезімтал әдістерді қолдана отырып, босану кезінде ананың қанына шамамен 1 мл ұрық қанының түсуі мүмкін екенін анықтау мүмкін болды. Егер ананың Rh теріс, ал ұрықтың Rh оң болса, онда бірінші туылғаннан кейін ана Rh оң антигендерге сенсибилизацияланады. Rh-үйлесімсіз ұрықпен кейінгі жүктілік кезінде оның қанындағы анти-резус антиденелерінің титрі күрт артуы мүмкін және олардың деструктивті әсерінің әсерінен ұрықта анемияда, сарғаюда немесе гемолитикалық патологияның тән клиникалық көрінісі дамиды. тамшы.

Классикалық генетикада аллельді емес гендердің өзара әрекеттесуінің үш түрі ең көп зерттелген: эпистаз, комплементарлылық және полимерлену. Олар адамның көптеген тұқым қуалайтын қасиеттерін анықтайды.

Эпистаз- бұл аллельді емес гендердің өзара әрекеттесу түрі, онда бір жұп аллельді ген екінші жұптың әрекетін басады. Доминантты және рецессивті эпистаздар болады. Доминантты эпистаз гомозиготада (АА) доминантты аллельдің болуымен көрінеді. немесе гетерозиготалы (Аа) жағдай басқа жұп аллельдердің көрінісін басады. Рецессивті эпистазда тежеуші ген рецессивті гомозиготалы күйде болады (аа) эпистазданған геннің өзін көрсетуіне жол бермейді. Басатын ген супрессор немесе ингибитор, ал басылған ген гипостатикалық деп аталады. Өзара әрекеттесудің бұл түрі онтогенезді және адамның иммундық жүйесін реттеуге қатысатын гендерге ең тән.

Адамдардағы рецессивті эпистаздың мысалы «Бомбей феномені» болып табылады. Үндістанда ата-анасының екінші (A0) және бірінші (00) қан топтары, ал балаларының төртінші (AB) және бірінші (00) қан топтары болатын отбасы сипатталды. Мұндай отбасындағы баланың қан тобы АВ болуы үшін ананың қан тобы 0 емес, В болуы керек.Кейінірек АВ0 қан тобы жүйесінде гомозиготалы күйде рецессивті модификатор гендер болатыны анықталды. эритроциттердің бетіндегі антигендердің экспрессиясын басады. Мысалы, үшінші қан тобы бар адамның эритроциттердің бетінде В тобының антигені болуы керек, бірақ рецессивті гомозиготалы күйдегі эпистатикалық супрессор гені (сағ/сағ) В генінің әсерін басады, сондықтан сәйкес антигендер түзілмейді, ал қан тобы 0 фенотиптік түрде көрінеді.супрессор генінің локусы AB0 локусымен байланыспаған. Супрессор гендер АВО қан топтарын анықтайтын гендерге тәуелсіз тұқым қуалайды. Бомбей феномені Бомбейге жақын жерде тұратын махарати тілінде сөйлейтін индустар арасында 13 000 жиілікте 1 жиілікке ие. Ол сондай-ақ Реюньон аралында оқшауланған жерде жиі кездеседі. Шамасы, симптом антиген синтезіне қатысатын ферменттердің бірінің бұзылуымен анықталады.

Толықтауыш- бұл бірнеше аллельді емес гендер белгі үшін жауап беретін өзара әрекеттесу түрі, ал олардың жұптарындағы доминантты және рецессивті аллельдердің әртүрлі комбинациясы белгінің фенотиптік көрінісін өзгертеді. Бірақ гендер хромосомалардың әртүрлі жұптарында орналасқан барлық жағдайларда, бөлулер Мендель белгілеген цифрлық заңдарға негізделген.

Сонымен, адамның қалыпты есту қабілеті болуы үшін әрқайсысы доминантты немесе рецессивті аллельдермен ұсынылуы мүмкін бірнеше жұп гендердің үйлестірілген қызметі қажет. Қалыпты есту қабілеті осы гендердің әрқайсысында хромосомалардың диплоидты жиынтығында кем дегенде бір доминантты аллель болған жағдайда ғана дамиды. Егер кем дегенде бір жұп аллель рецессивті гомозиготамен ұсынылған болса, онда адам саңырау болады. Мұны қарапайым мысалмен түсіндірейік. Қалыпты есту қабілеті жұп гендермен анықталады делік. Бұл жағдайда есту қабілеті қалыпты адамдарда AABB, AABb, AaBB, AaBb генотиптері болады. Тұқым қуалайтын кереңдік генотиптермен анықталады: aabb, Aabb, AAbb, aaBb, aaBB . Дигибридті қиылысу үшін Мендель заңдарын қолдана отырып, саңырау ата-аналардың (aaBB x AAbb) есту қабілеті қалыпты (AaBb) балалары болуы мүмкін екенін және әдетте AaBb x AaBb генотиптерінің сәйкес комбинациясы жоғары ықтималдығы бар еститін ата-аналар болуы мүмкін екенін есептеу оңай. 40% - саңырау балалар.

Полимерия- бірдей әсер ететін бірнеше жұп аллельді емес гендердің белгілі бір белгіні шарттауы. Мұндай гендер полимерлі гендер деп аталады. Егер доминантты аллельдердің саны белгінің көріну дәрежесіне әсер етсе, полимер кумулятивтік деп аталады. Доминант аллельдер неғұрлым көп болса, қасиет соғұрлым қарқынды түрде көрінеді. Кумулятивтік полимерлену түріне сәйкес, сандық түрде көрінетін белгілер әдетте тұқым қуалайды: тері түсі, шаш түсі, биіктігі.

Адамның терісі мен шашының түсі, сондай-ақ көздің ирисінің түсі меланин пигменті арқылы қамтамасыз етіледі. Қабықтың түсін қалыптастыра отырып, ол денені ультракүлгін сәулелердің әсерінен қорғайды. Меланиндердің екі түрі бар: эумеланин (қара және қою қоңыр) және феумеланин (сары және қызыл). Меланин жасушаларда тирозин амин қышқылынан бірнеше сатыда синтезделеді. Синтездің реттелуі көптеген жолдармен жүреді және, атап айтқанда, жасушаның бөліну жылдамдығына байланысты. Жасушаның митозы жылдамдаса, шаш түбінде феумеланин, ал баяулағанда эумеланин түзіледі. Меланиннің жиналуымен (меланома) жүретін тері эпителий жасушаларының қатерлі дегенерациясының кейбір түрлері сипатталған.

Шаштың барлық түстері, қызылдан басқа, қараңғыдан жарыққа дейін үздіксіз серияны құрайды (меланин концентрациясының төмендеуіне сәйкес) және кумулятивтік полимер түріне сәйкес полигенді тұқым қуалайды. Бұл айырмашылықтар эумеланин құрамындағы таза сандық өзгерістерге байланысты деп саналады. Қызыл шаштың түсі феумеланиннің болуына байланысты. Шаштың түсі әдетте жасына қарай өзгереді және жыныстық жетілудің басталуымен тұрақтанады.

Иристің түсі бірнеше факторлармен анықталады. Бір жағынан, бұл меланин түйіршіктерінің болуына, ал екінші жағынан, жарықтың шағылысу сипатына байланысты. Қара және қоңыр түстер иристің алдыңғы қабатындағы көптеген пигментті жасушалардан туындайды. Ашық түсті көздерде пигмент мөлшері әлдеқайда аз. Иристің алдыңғы қабатынан шағылысқан жарықта көк түстің басым болуы, құрамында пигмент жоқ, оптикалық әсермен түсіндіріледі. Әртүрлі пигмент мазмұны көз түсінің бүкіл ауқымын анықтайды.

Адам терісінің пигментациясы да кумулятивтік полимер түрі бойынша тұқым қуалайды. Мүшелерінде тері пигментациясының әртүрлі қарқындылығы бар отбасылардың генетикалық зерттеулеріне сүйене отырып, адамның терісінің түсін үш немесе төрт жұп ген анықтайды деп болжанады.

Гендердің өзара әрекеттесу принципін тану барлық гендер олардың әрекетінде қандай да бір түрде өзара байланысты екенін көрсетеді. Егер бір ген басқа гендердің жұмысына әсер етсе, онда ол бір ғана емес, бірнеше белгілердің көрінуіне де әсер етуі мүмкін. Бұл геннің көп әрекеті деп аталады плейотропия. Адамдардағы геннің плейотропты әсерінің ең жарқын мысалы - Марфан синдромы, бұрын айтылған аутосомды доминантты патология. Арахнодактилия (өрмекші саусақтар) Марфан синдромының белгілерінің бірі болып табылады. Басқа белгілерге аяқ-қолдардың тым ұзаруына байланысты ұзын бой, миопияға әкелетін буындардың гипермобилділігі, линзаның сублаксациясы және аорта аневризмалары жатады. Синдром ерлер мен әйелдерде бірдей жиілікте кездеседі. Бұл белгілердің негізі онтогенездің ерте кезеңдерінде пайда болатын және көптеген фенотиптік көріністерге әкелетін дәнекер тінінің дамуының ақауы болып табылады.

Көптеген тұқым қуалайтын патологиялар плейотропты әсерге ие. Гендер зат алмасудың белгілі бір кезеңдерін қамтамасыз етеді. Метаболикалық реакциялардың өнімдері, өз кезегінде, басқа метаболикалық реакцияларды реттейді және мүмкін басқарады. Сондықтан бір кезеңдегі метаболикалық бұзылулар келесі кезеңдерге әсер етеді, сондықтан бір геннің экспрессиясының бұзылуы бірнеше элементар белгілерге әсер етеді.

Тұқым қуалаушылық және қоршаған орта

Белгінің фенотиптік көрінісі осы белгіге жауапты гендермен, детерминанттардың басқа гендермен әрекеттесуімен және қоршаған орта жағдайларымен анықталады. Демек, детерминирленген белгінің фенотиптік өрнектелу дәрежесі ( экспрессивтілік) өзгеруі мүмкін: күшейту немесе әлсірету. Көптеген доминантты белгілер үшін геннің барлық гетерозиготаларда көрінуі тән, бірақ әртүрлі дәрежеде. Көптеген доминантты аурулар бір жанұяда да, отбасында да пайда болу жасында да, ауырлық дәрежесінде де айтарлықтай жеке өзгергіштік көрсетеді.

Кейбір жағдайларда генотиптік алдын ала анықтауға қарамастан, белгі фенотиптік түрде мүлдем көрсетілмеуі мүмкін. Берілген геннің тасымалдаушылар арасында фенотиптік көріну жиілігі деп аталады енужәне пайызбен көрсетіледі. Белгі берілген геннің барлық тасымалдаушыларында (100%) көрінсе, пенетранс толық, ал белгі кейбір тасымалдаушыларда ғана көрінсе, толық емес. Толық емес ену жағдайында кейде белгінің берілуі кезінде бір ұрпақ өткізіп жібереді, дегенмен одан айырылған жеке адам, тұқымға қарағанда, гетерозиготалы болуы керек. Пенетранс – статистикалық ұғым. Оның құндылығын бағалау көбінесе қолданылатын сауалнама әдістеріне байланысты.

Жыныс генетикасы

Адамның кариотипіндегі 46 хромосоманың (23 жұп) 22 жұбы ерлер мен әйелдерде бірдей (аутосомалар), ал жыныстық жұп деп аталатын бір жұп әртүрлі жыныстарда ерекшеленеді: әйелдерде - ХХ, еркектерде - XY. Жыныс хромосомалары жеке адамның әрбір соматикалық жасушасында болады. Мейоз кезінде гаметалар пайда болған кезде гомологтық жыныстық хромосомалар әртүрлі жыныс жасушаларына бөлінеді. Демек, әрбір жұмыртқада 22 аутосомадан басқа бір жыныстық хромосома Х болады. Барлық сперматозоидта хромосомалардың гаплоидты жиынтығы болады, оның 22-сі аутосомалар, біреуі жыныстық хромосома. Сперматозоидтердің жартысында Х хромосома, екінші жартысында У хромосома болады.

Әйел жыныс хромосомалары бірдей болғандықтан және барлық жұмыртқалар Х хромосомасын тасымалдайтындықтан, адамдардағы әйел жынысы гомогаметикалық деп аталады. Аталық жыныс сперматозоидтардағы жыныстық хромосомалардың (X немесе Y) айырмашылығына байланысты гетерогаметикалық деп аталады.

Адамның жынысы ұрықтандыру кезінде анықталады. Әйелде гаметалардың бір түрі – Х, еркекте – екі түрлі гамета бар: Х және У және мейоз заңдарына сәйкес олар тең пропорцияда түзіледі. Ұрықтану кезінде гаметалардың хромосомалық жиынтықтары біріктіріледі. Еске салайық, зиготада 22 жұп аутосома және бір жұп жыныстық хромосома бар. Егер жұмыртқа Х-хромосомасы бар сперматозоидпен ұрықтандырылса, онда зиготада ХХ жыныстық хромосомалардың жұбы болады да, ол қызға айналады. Егер ұрықтандыруды Y хромосомасы бар сперматозоид жүзеге асырса, онда зиготадағы жыныстық хромосомалардың жиынтығы XY болады. Мұндай зигота еркек денесін береді. Осылайша, туылмаған баланың жынысын жыныстық хромосомаларда гетерогаметикалық адам анықтайды. Туған кездегі жыныстық қатынас статистикаға сәйкес шамамен 1:1 құрайды.

Хромосомалық жынысты анықтау жыныстық дифференциацияның жалғыз деңгейі емес. Адамдарда бұл процесте жыныстық бездер синтездейтін жыныстық гормондардың көмегімен пайда болатын гормоналды реттеу маңызды рөл атқарады.

Адамның жыныс мүшелерінің қалыптасуы бес апталық эмбрионнан басталады. Жыныс жолдарының бастапқы жасушалары сарыуыз қапшығынан жыныс бездеріне ауысады, олар митоз жолымен көбейіп, гонияға дифференцияланып, гаметалардың прекурсорларына айналады. Екі жыныстағы эмбриондарда миграция бірдей жүреді. Егер гонад примордиясының жасушаларында Y хромосома болса, онда аталық бездер дами бастайды, ал дифференциацияның басталуы Y хромосомасының эухроматикалық аймағының жұмысымен байланысты. Егер Y хромосомасы жоқ болса, онда аналық бездер дамиды, бұл әйел түріне сәйкес келеді.

Адам табиғаты бойынша қос жынысты. Репродуктивті жүйенің рудименттері екі жыныстағы эмбриондарда бірдей. Егер Y хромосомасының белсенділігі басылса, онда жыныс мүшелерінің рудименттері әйел түріне сәйкес дамиды. Ер жынысты қалыптастырудың барлық элементтері толық болмаған жағдайда әйел жыныс мүшелері қалыптасады.

Екіншілік жыныстық белгілердің түрі жыныс бездерінің дифференциациясымен анықталады. Көбею мүшелері Мюллер және Вольф каналдарынан түзілген. Әйелдерде Мюллер өзектері жатыр түтіктері мен жатырға айналады, ал Вольф түтіктері атрофиясы. Еркектерде Вольф каналдары тұқымдық өзектер мен тұқымдық көпіршіктерге айналады. Анасының хорионикалық гонадотропинінің әсерінен эмбриональды аталық бездерде орналасқан Лейдиг жасушалары стероидты гормондарды (тестостерон) синтездейді, олар еркек типіне сәйкес жеке тұлғаның дамуын реттеуге қатысады. Бұл кезде сертоли жасушаларында аталық бездерде Мюллер түтіктерінің дифференциациясын тежейтін гормон синтезделеді. Қалыпты еркектер сыртқы және ішкі жыныс мүшелерінің рудименттеріне әсер ететін барлық гормондар белгілі бір жерде белгілі бір уақытта «қозғалса» ғана дамиды.

Қазіргі уақытта жыныстық хромосомаларда қалыпты (XY) кариотиппен сыртқы және ішкі жыныстық белгілердің дифференциациясының бұзылуына әкелетін 20-ға жуық әртүрлі ген ақаулары сипатталған (гермафродитизм). Бұл мутациялар мыналардың бұзылуымен байланысты: а) жыныстық гормондардың синтезі; б) рецепторлардың оларға сезімталдығы; в) реттеуші факторлардың синтезіне қатысатын ферменттердің жұмысы және т.б.

Жыныспен байланысты белгілердің тұқым қуалауы

X және Y хромосомалары гомологты, өйткені олардың аллельді гендер локализацияланған ортақ гомологиялық аймақтары бар. Дегенмен, жеке локустардың гомологиясына қарамастан, бұл хромосомалар морфологиясы бойынша ерекшеленеді. Шынында да, жалпы аймақтардан басқа, олар әртүрлі гендердің үлкен жиынтығын алып жүреді. Х хромосомасында Y хромосомасында жоқ гендер бар, ал Y хромосомасындағы бірқатар гендер Х хромосомасында жоқ. Осылайша, еркектерде жыныстық хромосомалардың кейбір гендерінде гомологтық хромосомада екінші аллель болмайды. Бұл жағдайда белгі әдеттегі мендельдік белгі сияқты аллельді гендер жұбымен емес, тек бір ғана аллельмен анықталады. Геннің бұл күйі гемизиготалы деп аталады, ал дамуы альтернативті жыныстық хромосомалардың бірінде орналасқан бір аллельден туындаған белгілер жыныстық байланысқан деп аталады. Ол негізінен екі жыныстың бірінде дамиды және ерлер мен әйелдерде әртүрлі тұқым қуалайды.

Х хромосомасымен байланысқан белгілер рецессивті немесе доминантты болуы мүмкін. Рецессивті гемофилия, түс соқырлығы (қызыл мен жасылды ажырата алмау), оптикалық атрофия және Дюшен миопатиясы. Д витаминімен емдеуге болмайтын рахит және тіс эмальының күңгірттенуі басым.

Рецессивті гемофилия генінің мысалын пайдалана отырып, Х хромосомасымен байланысты тұқым қуалаушылықты қарастырайық. Ер адамда Х хромосомасында локализацияланған гемофилия генінде Y хромосомасында аллель жоқ, яғни ол гемизиготалы күйде. Сондықтан, қасиет рецессивті болғанына қарамастан, ерлерде ол өзін көрсетеді:

N- қанның ұюының қалыпты гені

h – гемофилия гені;

X h Y - гемофилиямен ауыратын адам;

X N Y - адам сау.

Әйелдерде бұл белгі ХХ жыныстық хромосомалардағы жұп аллельді гендермен анықталады, сондықтан гемофилия тек гомозиготалы күйде көрінуі мүмкін:

X N X N - әйел сау.

X N X h - гетерозиготалы әйел, гемофилия генінің тасымалдаушысы, сау,

Х х Х х - гемофилиямен ауыратын әйел.

Х-хромосомалармен байланысқан белгілердің берілу заңдылықтарын алғаш рет Т.Морган зерттеген.

X-байланысты белгілерден басқа, ерлерде Y-байланысты белгілер бар. Олар голандрик деп аталады. Оларды анықтайтын гендер Y хромосомаларының Х хромосомаларында аналогтары жоқ аймақтарында локализацияланған. Голандриялық белгілер де тек бір аллель арқылы анықталады және олардың гендері тек У хромосомасында орналасқандықтан, олар ерлерде анықталып, әкеден балаға, дәлірек айтсақ, барлық ұлдарға беріледі. Голандриялық белгілерге мыналар жатады: түкті құлақтар, саусақтардың арасындағы торлар, ихтиоз (теріде терең жолақтар бар және балық қабыршақтарына ұқсайды).

X және Y хромосомаларының гомологиялық аймақтарында ерлер мен әйелдерде бірдей ықтимал болатын аллельді гендер бар.

Олар анықтайтын белгілерге жалпы түсті соқырлық (түс көруінің болмауы) және пигментті ксеродерма жатады. Бұл белгілердің екеуі де рецессивті. Х және У хромосомаларында орналасқан аллельді гендермен байланысты белгілер классикалық Мендель заңдары бойынша тұқым қуалайды.

Мұрагерлік шектелген және жыныспен бақыланады

Тұқым қуалауы қандай да бір түрде жыныспен байланысты болатын адами қасиеттер бірнеше санатқа бөлінеді.

категориялардың бірі болып табылады белгілер, огжыныспен шектеледі. Олардың дамуы екі жыныстың аутосомаларында орналасқан гендермен анықталады, бірақ тек бір жыныста көрінеді. Мысалы, әйел жамбасының енін анықтайтын гендер әкеден де, анадан да тұқым қуалайтын аутосомаларда локализацияланған, бірақ тек әйелдерде пайда болады. Бұл қыздардың жыныстық жетілу жасына да қатысты. Жыныспен шектелген ерлердің ерекшеліктері арасында дене шашының мөлшері мен таралуы жатады.

Басқа санатқа кіреді танылдыжынысы бақыланатын ки, немесе жынысына байланысты. Соматикалық белгілердің дамуы аутосомаларда орналасқан гендермен анықталады, олар ерлер мен әйелдерде көрінеді, бірақ әртүрлі жолдармен көрінеді. Мысалы, ер адамдарда ерте тақырлық басым белгі болып табылады, ол доминантты гомозиготаларда (Аа) да, гетерозиготаларда да (Аа) көрінеді. Әйелдерде бұл қасиет рецессивті, тек рецессивті гомозиготаларда (аа) пайда болады. . Сондықтан тақыр еркектер әйелдерге қарағанда көп. Тағы бір мысал подагра; оның ену қабілеті ерлерде жоғары: әйелдерде 12% қарсы 80%. Бұл подаграмен ерлердің жиі ауыратынын білдіреді. Жыныспен басқарылатын белгілердің экспрессивтілігі жыныстық гормондармен анықталады. Мысалы, ән айту дауысының түрі (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано және альто) жыныстық конституциямен бақыланады. Жыныстық жетілуден бастап, бұл белгі жыныстық гормондардың әсерінен болады.

Гендік байланыс және хромосома карталары

Тұқым қуалаушылықтың хромосомалық теориясын Т.Морган және оның әріптестері тұжырымдап, тәжірибе жүзінде дәлелдеген. Бұл теория бойынша гендер хромосомаларда орналасады және оларда сызықтық орналасады. Бір хромосомада локализацияланған гендер байланыстырылған деп аталады, олар бірге тұқым қуалайды және байланыс тобын құрайды. Байланыс топтарының саны гомологтық хромосомалардың жұптарының санына сәйкес келеді. Адамдарда 46 хромосома бар: 22 жұп аутосомалар және бір жұп жыныстық хромосомалар (XX немесе XY), сондықтан әйелдерде 23 байланыс тобы бар, ал еркектерде 24, өйткені еркек жыныс хромосомалары (XY) бір-біріне толық гомологтық емес. Аталық жыныс хромосомаларының әрқайсысында Х және У хромосомаларының байланыс топтарына сәйкес келетін тек Х және У хромосомаларына ғана тән гендер бар.

Бір хромосомада орналасқан және байланыс тобын құрайтын гендер абсолютті байланысқан емес. Зиготенде, бірінші мейоздық бөлінудің профазасында гомологтық хромосомалар қосылып, биваленттер түзеді, содан кейін пахитенде гомологтық хромосомалардың хроматидтері арасында аймақтардың кроссинг-овер алмасуы жүреді. Кроссовка - бұл міндетті процесс. Ол гомологиялық хромосомалардың әрбір жұбында кездеседі. Гендер хромосомада неғұрлым алыс орналасса, соғұрлым олардың арасында кроссинг-овер жиі болады. Осы процестің арқасында гаметалардағы гендер комбинациясының әртүрлілігі артады. Мысалы, гомологтық хромосомалардың жұбында байланысқан AB және ab гендері болады. Мейоздың профазасында гомологты хромосомалар конъюгацияланып, бивалентті түзеді: AB ab

Егер А және В гендері арасында кроссинг-over жүрмесе, онда мейоз нәтижесінде кроссоверсіз гаметалардың екі түрі түзіледі: АВ және ab. Егер кроссинг-новер орын алса, онда кроссовер гаметалар алынады: Ab және B, яғни байланыс топтары өзгереді. А және В гендері бір-бірінен неғұрлым алыс болса, соғұрлым түзілу ықтималдығы артады және сәйкесінше кроссовер гаметалар саны артады.

Егер үлкен хромосомадағы гендер бір-бірінен жеткілікті қашықтықта орналасса және олардың арасында мейозда көптеген кроссоверлер болса, онда олар дербес тұқым қуалауы мүмкін.

Кроссинг-овердің ашылуы Т.Морган мен оның мектебінің қызметкерлеріне 20 ғасырдың алғашқы екі онжылдығында хромосомалардың генетикалық картасын құру принципін жасауға мүмкіндік берді. Олар байланыс құбылысын бір хромосомада орналасқан гендердің локализациясын анықтау және Drosophila melanogaster жеміс шыбынының гендік карталарын жасау үшін пайдаланды. Генетикалық карталарда гендер белгілі бір қашықтықта бірінен соң бірі сызықты түрде орналасады. Гендер арасындағы қашықтық кроссинг-новер пайызында немесе морганидтерде анықталады (1% кроссинг-овер бір морганидке тең).

Өсімдіктер мен жануарлардың генетикалық карталарын құру үшін кресттерді талдау жүргізіледі, онда кроссинг нәтижесінде пайда болған особьтардың пайызын есептеу және үш байланысты ген негізінде генетикалық карта құру жеткілікті. Адамдарда классикалық әдістермен гендік байланыстарды талдау мүмкін емес, өйткені эксперименталды неке мүмкін емес. Сондықтан байланыс топтарын зерттеу және адам хромосомаларын картаға түсіру үшін басқа әдістер қолданылады, ең алдымен, тектік талдауға негізделген генеалогиялық.

Т Е М А No 7 Адамның тұқым қуалайтын аурулары

Адам денсаулығы мен генетика проблемасы өзара тығыз байланысты. Генетик ғалымдар неге кейбір адамдар әртүрлі ауруларға бейім, ал басқалары осы немесе одан да нашар жағдайларда сау болып қалады деген сұраққа жауап беруге тырысуда. Бұл негізінен әрбір адамның тұқым қуалауына байланысты, яғни. оның хромосомадағы гендерінің қасиеттері.

Соңғы жылдары адам генетикасы мен медициналық генетиканың қарқынды даму қарқыны байқалды. Бұл көптеген себептермен және ең алдымен халықтың аурушаңдық және өлім-жітім құрылымындағы тұқым қуалайтын патология үлесінің күрт өсуімен түсіндіріледі. Статистика көрсеткендей, 1000 жаңа туған нәрестенің 35-40-ы әртүрлі тұқым қуалайтын аурулармен ауырады, ал 5 жасқа дейінгі балалар өлімінде хромосомалық аурулар 2-3%, генетикалық аурулар 8-10%, көп факторлы аурулар – 35-40%. Жыл сайын елімізде 180 мың бала тұқым қуалайтын аурумен дүниеге келеді. Олардың жартысынан астамында туа біткен ақаулар бар, шамамен 35 мың. - хромосомалық аурулар және 35 мыңнан астам - гендік аурулар. Айта кету керек, адамда тұқым қуалайтын аурулардың саны жыл сайын артып, тұқым қуалайтын патологияның жаңа түрлері байқалуда. 1956 жылы тұқым қуалайтын аурулардың 700 түрі белгілі болса, 1986 жылы олардың саны 2000-ға дейін өсті.1992 жылы белгілі тұқым қуалайтын аурулар мен белгілердің саны 5710-ға дейін өсті.

Барлық тұқым қуалайтын аурулар үш топқа бөлінеді:

    Генетикалық (моногенді – патология бір жұп аллельді гендерге негізделген)

    Хромосомалық

    Тұқым қуалайтын бейімділігі бар аурулар (мультифакторлық).

Адамның гендік аурулары

Генетикалық аурулар – ген деңгейіндегі ДНҚ зақымдануынан туындайтын аурулардың үлкен тобы.

Популяциядағы гендік аурулардың жалпы жиілігі 1-2% құрайды. Шартты түрде гендік аурулардың жиілігі 10 000 жаңа туған нәрестеде 1 жағдайда жиі болса, орташа - 10 000-40 000-да 1, содан кейін төмен болса, жоғары деп саналады.

Гендік аурулардың моногенді түрлері Г.Мендель заңдарына сәйкес тұқым қуалайды. Тұқым қуалаушылық түріне қарай олар аутосомды доминантты, аутосомды рецессивті және Х немесе У хромосомаларымен байланысқан болып бөлінеді.

Гендік патологиялардың көпшілігі өз қызметін полипептидтердің – белоктардың синтезі арқылы атқаратын құрылымдық гендердің мутацияларынан туындайды. Кез келген гендік мутация ақуыздың құрылымының немесе санының өзгеруіне әкеледі.

Кез келген гендік аурудың басталуы мутантты аллельдің біріншілік әсерімен байланысты. Гендік аурулардың негізгі схемасы бірқатар сілтемелерді қамтиды:

    мутант аллелі;

    модификацияланған бастапқы өнім;

    жасушаның кейінгі биохимиялық процестерінің тізбегі;

  1. организм.

Молекулалық деңгейде гендік мутация нәтижесінде келесі нұсқалар мүмкін:

    анормальды ақуыз синтезі;

    гендік өнімнің артық мөлшерін өндіру;

    бастапқы өнім өндірісінің болмауы;

    қалыпты бастапқы өнімнің төмендетілген көлемін өндіру.

Біріншілік буындарда молекулалық деңгейде аяқталмай, гендік аурулардың патогенезі жасушалық деңгейде жалғасады. Әртүрлі ауруларда мутантты геннің әсер ету нүктесі жеке жасуша құрылымдары – лизосомалар, мембраналар, митохондриялар немесе адам мүшелері болуы мүмкін. Гендік аурулардың клиникалық көрінісі, олардың даму ауырлығы мен жылдамдығы организмнің генотипінің ерекшеліктеріне (модификатор гендер, геннің дозасы, мутантты геннің әсер ету ұзақтығы, гомо- және гетерозиготалылық және т.б.), науқастың жасына, қоршаған орта жағдайына байланысты. жағдайлар (тамақтану, салқындату, стресс, шамадан тыс жұмыс) және басқа факторлар.

Генетикалық (жалпы барлық тұқым қуалайтын сияқты) аурулардың ерекшелігі олардың гетерогенділігі болып табылады. Бұл аурудың бірдей фенотиптік көрінісі әртүрлі гендердегі мутациялардан немесе бір гендегі әртүрлі мутациялардан туындауы мүмкін дегенді білдіреді.

Адамдардағы генетикалық ауруларға көптеген метаболикалық аурулар жатады. Олар көмірсулардың, липидтердің, стероидтардың, пуриндер мен пиримидиндердің, билирубиннің, металдардың және т.б. метаболикалық бұзылыстармен байланысты болуы мүмкін. Тұқым қуалайтын метаболикалық аурулардың бірыңғай классификациясы әлі жоқ. ДДҰ ғылыми тобы келесі классификацияны ұсынды:

1) аминқышқылдары алмасуының аурулары (фенилкетонурия, алкаптонурия және т.б.);

    көмірсулар алмасуының тұқым қуалайтын бұзылыстары (галугоземия, гликоген

ауру және т.б.);

    липидтер алмасуының бұзылуымен байланысты аурулар (Ниман ауруы)

Пик, Гаучер ауруы және т.б.);

    стероидтар алмасуының тұқым қуалайтын бұзылыстары;

    пурин және пиримидин алмасуының тұқым қуалайтын аурулары (подагра,

Леш-Наян синдромы және т.б.);

6) дәнекер тінінің метаболикалық бұзылыстары (Марфан ауруы,

мукополисахаридоз және т.б.);

7) геме- және порфириннің тұқым қуалайтын бұзылыстары (гемоглобинопатиялар және т.б.);

    эритроциттердегі метаболикалық бұзылулармен байланысты аурулар (гемолитикалық

анемия және т.б.);

    билирубин алмасуының тұқым қуалайтын бұзылыстары;

    металл алмасуының тұқым қуалайтын аурулары (Коновалов-Вильсон ауруы

    ас қорыту жолындағы мальабсорбцияның тұқым қуалайтын синдромдары

тракт (муковисцидоз, лактозаға төзбеушілік және т.б.).

Ең көп таралған және қазіргі уақытта генетикалық тұрғыдан зерттелетін гендік ауруларды қарастырайық.

Мутацияның пайда болу себептері

Мутациялар болып бөлінеді өздігіненЖәне индукцияланған. Спонтанды мутациялар қалыпты қоршаған орта жағдайында организмнің бүкіл өмірінде бір жасуша генерациясында шамамен бір нуклеотид жиілігімен өздігінен жүреді.

Индукциялық мутациялар – жасанды (эксперименттік) жағдайларда немесе қоршаған ортаның қолайсыз әсерінен белгілі бір мутагендік әсерлердің нәтижесінде пайда болатын геномдағы тұқым қуалайтын өзгерістер.

Тірі жасушада болатын процестер кезінде мутациялар үнемі пайда болады. Мутацияның пайда болуына әкелетін негізгі процестер - ДНҚ репликациясы, ДНҚ қалпына келтіру бұзылыстары және генетикалық рекомбинация.

Мутациялар мен ДНҚ репликациясының байланысы

Нуклеотидтердегі көптеген өздігінен жүретін химиялық өзгерістер репликация кезінде пайда болатын мутацияларға әкеледі. Мысалы, оған қарама-қарсы орналасқан цитозиннің дезаминденуі салдарынан урацил ДНҚ тізбегіне енуі мүмкін (канондық C-G жұбының орнына U-G жұбы түзіледі). Урацилге қарама-қарсы ДНҚ репликациясы кезінде аденин жаңа тізбекке енеді, U-A жұбы түзіледі, ал келесі репликация кезінде ол Т-А жұбымен ауыстырылады, яғни ауысу (пиримидинді басқа пиримидинмен нүктелік ауыстыру немесе пурин басқа пуринмен).

Мутациялар мен ДНҚ рекомбинациясының арасындағы байланыс

Рекомбинациямен байланысты процестердің ішінде тең емес кроссинг-over көбінесе мутацияға әкеледі. Бұл әдетте хромосомада ұқсас нуклеотидтер тізбегін сақтаған бастапқы геннің бірнеше қайталанатын көшірмелері болған жағдайларда пайда болады. Бірдей емес кроссинг-овер нәтижесінде рекомбинантты хромосомалардың бірінде дупликация, ал екіншісінде делеция жүреді.

Мутациялар мен ДНҚ репарациясының арасындағы байланыс

ДНҚ-ның өздігінен зақымдануы өте жиі кездеседі және әрбір жасушада кездеседі. Мұндай зақымданудың салдарын жою үшін арнайы жөндеу механизмдері бар (мысалы, ДНҚ-ның қате бөлімі кесіліп, түпнұсқасы осы жерде қалпына келтіріледі). Мутациялар қандай да бір себептермен жөндеу механизмі жұмыс істемегенде немесе зақымдануды жоюға төтеп бере алмаған кезде ғана пайда болады. Репарацияға жауапты белоктарды кодтайтын гендерде пайда болатын мутациялар басқа гендердің мутация жиілігінің бірнеше есе артуына (мутаторлық әсер) немесе төмендеуіне (антимутаторлық әсер) әкелуі мүмкін. Осылайша, эксцизиялық репарация жүйесінің көптеген ферменттерінің гендерінің мутациялары адамдарда соматикалық мутациялар жиілігінің күрт өсуіне әкеледі және бұл, өз кезегінде, ксеродерма пигменті және қабықтың қатерлі ісіктерінің дамуына әкеледі.

Мутагендер

Мутациялардың жиілігін айтарлықтай арттыратын факторлар бар - мутагендік факторлар. Оларға мыналар жатады:

  • химиялық мутагендер – мутация тудыратын заттар,
  • физикалық мутагендер - иондаушы сәулелер, оның ішінде табиғи фон сәулелері, ультракүлгін сәулелер, жоғары температура және т.б.,
  • биологиялық мутагендер – мысалы, ретровирустар, ретротранспозондар.

Мутация классификациялары

Әртүрлі критерийлерге негізделген мутациялардың бірнеше классификациясы бар. Моллер мутацияларды ген қызметінің өзгеруінің сипатына қарай бөлуді ұсынды. гипоморфты(өзгерген аллельдер жабайы типтегі аллельдермен бірдей бағытта әрекет етеді; тек аз ақуыз өнімі синтезделеді), аморфты(мутация ген қызметінің толық жоғалуына ұқсайды, мысалы, ақДрозофилада), антиморфты(мутанттық қасиет өзгереді, мысалы, жүгері дәнінің түсі күлгінден қоңырға дейін өзгереді) және неоморфты.

Қазіргі оқу әдебиетінде жеке гендердің, хромосомалардың және тұтастай алғанда геномның құрылымындағы өзгерістер сипатына негізделген неғұрлым ресми классификация да қолданылады. Бұл классификацияда мутацияның келесі түрлері бөлінеді:

  • геномдық;
  • хромосомалық;
  • генетикалық.

Жасушалар мен ағзалар үшін мутацияның салдары

Көпжасушалы организмде жасуша қызметін нашарлататын мутациялар көбінесе жасушалардың бұзылуына әкеледі (атап айтқанда, жасушаның бағдарламаланған өлімі - апоптоз). Егер жасушаішілік және жасушадан тыс қорғаныс механизмдері мутацияны танымаса және жасуша бөлінуге ұшыраса, онда мутант ген жасушаның барлық ұрпақтарына беріледі және көбінесе бұл жасушалардың барлығы басқаша жұмыс істей бастайды.

Сонымен қатар, бір геннің ішіндегі әртүрлі гендердің және әртүрлі аймақтардың мутацияларының жиілігі табиғи түрде өзгереді. Сондай-ақ жоғары тұрған организмдер иммунитет механизмдерінде «мақсатты» (яғни ДНҚ-ның белгілі бір бөлімдерінде болатын) мутацияларды қолданатыны белгілі. Олардың көмегімен лимфоциттердің әртүрлі клондары жасалады, олардың арасында әрқашан денеге белгісіз жаңа ауруға иммундық жауап беруге қабілетті жасушалар бар. Қолайлы лимфоциттер оң таңдауға ұшырайды, нәтижесінде иммунологиялық есте қалады. (Юрий Чайковскийдің еңбектерінде бағытталған мутацияның басқа түрлері де айтылады.)

Амелина Светлана Сергеевна – генетика және зертханалық генетика курсы кафедрасының профессоры, медицина ғылымдарының докторы. Біліктілігі жоғары санатты дәрігер-генетик

Дегтерева Елена Валентиновна – генетика және зертханалық генетика курсы бойынша кафедра ассистенті, бірінші санатты генетик

Бет редакторы: Кутенко Владимир Сергеевич

ГЕНДІК МУТАЦИЯЛАР ЖӘНЕ ТҰҚЫМ КЕЛГЕН АУРУЛАР

Жақында жарияланған тұқым қуалайтын аномалиялар каталогында мыңнан астам әртүрлі клиникалық синдромдар бар, олардың әрқайсысы бір ғана өзгерген геннің әрекетімен түсіндіріледі. Бұл ауытқулар көріністері мен ауырлық дәрежесінде әр түрлі болады. Олардың кейбіреулері жаңа туған нәрестелерде немесе ерте балалық шақта анықталады; басқалары тек ересектерде - орта және кәрілікте пайда болады. Кейбіреулер тұрақты дамып, өлімге әкеледі; басқаларында тек шамалы бұзылулар байқалады. Шын мәнінде, тұқым қуалайтын аурулар кез келген органға немесе тінге көп немесе аз дәрежеде әсер етуі мүмкін. Осылайша, бұл әртүрлі бұзылулар медицинаның барлық салаларына әсер етеді. Медициналық әдебиеттегі тұқым қуалайтын аномалиялар тізімінің өсіп келе жатқан қарқынына қарағанда, біз жақын арада осы топтың көптеген мүлдем жаңа ауруларымен танысуымыз мүмкін.

Әдетте, мұндай аурулар доминантты немесе рецессивті түрде тұқым қуалайтындығына байланысты, сондай-ақ 22 аутосоманың бірінде немесе басқасында немесе жыныстық хромосомаларда (Х және У) осы қалыптан тыс геннің локализациясына байланысты жіктеледі; соңғы жағдайда олар жынысқа байланысты аномалиялар туралы айтады. Қазіргі уақытта белгілі тұқым қуалайтын аурулардың ішінде жартысынан көбі аутосомды доминантты және шамамен 40% аутосомды рецессивті деп жіктелуі мүмкін. Қалғандары (шамамен 8%) негізінен X-тәрізді рецессивті аурулар. Бүгінгі күні Y хромосомасында локализацияланған аномальды генге жатқызылуы мүмкін патологиялық жағдайдың бірде-бір жағдайы анықталған жоқ.

Аутосомды-доминантты деп аталатын аурулардың маңызды ерекшелігі айқын клиникалық белгілері бар науқастардың барлығы дерлік гетерозиготалы болып табылады. Мұндай гетерозиготалардың геномында олар ата-анасының бірінен алған қалыптан тыс геннің бір дозасы және екінші ата-анасынан алынған оның қалыпты аллельінің бір дозасы болады. Мұндай доминантты ауруларды тудыратын әдеттен тыс гендердің көпшілігі сирек болғандықтан, гомозиготалар әдетте анықталмайды. Дегенмен, гомозиготалы күйде патологиялық көріністер зардап шеккен гетерозиготаларға қарағанда әлдеқайда айқын болуы керек деп күту керек және ерте балалық шақта өлімге әкелетін нәтиже өте ықтимал.

Аутосомды-рецессивті аурулар жағдайында симптоматикалық адамдар көбінесе гомозиготалы болып табылады және өзгертілген геннің екі дозасын, әр ата-анадан бір дозаны алып жүреді. Аномальды геннің бір дозасын және қалыпты аллельдің бір дозасын алып жүретін гетерозиготалар қалыпты жағдайда өте сау болып көрінеді. Дегенмен, белгілі бір генетикалық локуста екі немесе одан да көп әртүрлі анормальды гендер гомозиготалы күйде тең емес рецессивті бұзылыстарды беретін жағдайлар бар. Осы аллельдердің екеуіне арналған гетерозиготаларда әдетте тән бұзылыстарға ұқсас бұзылулар дамиды. екі сәйкес гомозиготалы жағдай, ал егер соңғысы аурудың белгілері немесе ауырлығы бойынша бір-бірінен ерекшеленетін болса, онда мұндай «қос» гетерозигота әдетте аралық көріністерді көрсетеді. Бұл түрдің танымал мысалы - гемоглобин С-мен біріктірілген орақ жасушасы.

Х-тәрізді рецессивті деп аталатын ауруларда патологиялық жағдай тек бір ғана Х хромосомасына ие болғанымен, негізінен ерлерде көрінеді.Екі Х-хромосомасы бар әйелдерде ауру тек анормальды ген болған жағдайда ғана көрінеді. екі Х-хромосома.хромосома. Егер жиі кездесетіндей, ауруды тудыратын өзгерген ген сирек болса, әйелдер оны ешқашан дамытпауы мүмкін.

  1. ТҰҚЫП КЕЛГЕН АУРУЛАРДЫҢ МОЛЕКУЛЯЛЫҚ ПАТОЛОГИЯСЫ

Егер гендер белок синтезін бағыттау арқылы әрекет ететін жалпы теория оның негізгі ережелерінде дұрыс болса, онда қарастырылып отырған аурулардың әрқайсысы үшін, негізінен, сипаттамалық комбинацияның байланысын байқауға болады. бір гендік мутациядан туындаған ферменттің немесе басқа ақуыздың белгілі бір ақауы бар клиникалық симптомдар. Аурудың патогенезінің толық сипаттамасын берілген мутациядан туындаған ДНҚ негіздерінің реттілігінің өзгеруінен бастау керек еді; бұдан әрі бұл өзгерістің белгілі бір ақуыздың синтезін қалай бұзғанын, бұл бұзылыстың екінші реттік биохимиялық салдары қандай екенін және ақырында, бұл соңғылары байқалған патологиялық белгілерді қалай тудыратынын көрсетуі керек.

Тұқым қуалайтын аурулардың басым көпшілігі үшін мұндай толық сипаттама әлі мүмкін емес. Біз байқайтын белгілі бір аурудың тән көріністері көбінесе әртүрлі деңгейдегі биохимиялық және физиологиялық ұйымның өзара әрекеттесуімен байланысты оқиғалардың өте күрделі тізбегінің салдары ретінде туындайды. Қазіргі уақытта аурулардың салыстырмалы түрде аз саны ғана зерттелді, сондықтан бұл себептер мен салдарлардың кем дегенде кейбір кезеңдерінің егжей-тегжейлерін байқауға болады.

Әзірге аномальды геннің негіздерінің реттілігін тікелей зерттеу арқылы кез келген аурудың бастапқы генетикалық бұзылыстарын анықтау мүмкін болмады. Дегенмен, бұл ген бөлінуі мүмкін өзгерген ақуызды анықтайтындықтан және оның құрылымындағы бұзушылықтың не екенін анықтауға болатындықтан, көбінесе оның негізінде жатқан ДНҚ өзгерістерінің табиғаты туралы қорытынды жасауға болады. Мұндай мысалдар әртүрлі гемоглобинопатиялардың сипаттамасында талқыланады. Мысалы, орақ тәрізді жасуша ауруында барлық патологиялық өзгерістер мен клиникалық көріністерді аномальды гемоглобин синтезімен түсіндіруге болады, оның молекуласында β-тізбекте глутамин қышқылының орнына алтыншы позицияда валин болады. Қалыпты β-тізбегі 146 аминқышқылынан тұратындықтан және әрбір амин қышқылы ДНҚ-дағы үш негіз тізбегі арқылы кодталғандықтан, бұл полипептидтік тізбекті анықтайтын ген ДНҚ-ның 438-нуклеотидті ұзындықтағы тізбегі болып табылады және мутация деп қорытынды жасауға болады. Орақ тәрізді жасуша аллелін тудыратын бұл тізбектің алтыншы триплетінде кездеседі (No 16, 17, 18 негіздер). Әрі қарай, генетикалық код және жалғыз аминқышқылдарының өзгеруін тудыратын мутациялардың жалпы табиғаты туралы белгілі нәрсені ескере отырып, біз бұл үштікте №17 негіз өзгерді (екеуінің бірінде тиминнің орнына аденин) деген логикалық қорытындыға келуге болады. комплементарлы ДНҚ тізбектері).

Сол сияқты, басқа гемоглобинопатиялардағы геннің біріншілік өзгеруінің локализациясына қатысты қорытынды жасауға болады. Осы жағдайлардың көпшілігінде ақуызда бір ғана аминқышқылдарының орынбасуы болады және орақ тәрізді жасушадағыдай мутация әдетте белгілі бір негіздің өзгеруіне байланысты болуы мүмкін. Бірақ кейбір жағдайларда басқа белок ақаулары анықталды, олардың табиғатынан геннің құрылымындағы мутациялық өзгеріс мүлдем басқаша болуы керек деген қорытынды жасауға болады. Мысалы, Лепор гемоглобиндерінде оның бірінші бөлігіндегі қалыптан тыс полипептидтік тізбек қалыпты гемоглобин А2 δ-тізбегінің бірінші жартысының аминқышқылдық тізбегімен бірдей, содан кейін қалыпты β терминалдық бөлігіне тән реттілікке ие. -гемоглобин А тізбегі. Бұл аномалияны түсіндірудің ең оңай жолы - 6 тізбекті геннің терминалдық бөлігін және көршілес β-тізбекті локустың бастапқы бөлігін құрайтын нуклеотидтер тізбегі жоғалды деп болжау. Жаңа ген анықтайтын өзгерген полипептидтік тізбекте қалыпты β- немесе δ-тізбекпен бірдей 146 аминқышқылдары бар болғандықтан, бастапқы генетикалық бұзылыс кем дегенде 438 ДНҚ сегментінің жойылуынан (бөлінуінен) тұрады деген қорытынды жасауға болады. ұзындығы бойынша нуклеотидтер. Полипептидтер тізбегінің бір бөлігінің жоғалуымен сипатталатын басқа аномальды гемоглобиндер - Hb-Freiburg және Hb-Gan-Hill. Біріншісінде β-тізбекте 1 амин қышқылы жетіспейді, ал соңғысында 5 аминқышқылының тізбегі жетіспейді, бұл 15 негіздік бөлінуді көрсетеді.

Осылайша, ауруды тудыратын қалыпты емес гендер әртүрлі мутациялардың нәтижесі болуы мүмкін. Бір негізді ауыстыруды тудыруы мүмкін оқиғаның (немесе оқиғалардың) сипаты туралы.; өте аз белгілі. Жоюға келетін болсақ, олар кем дегенде екі жолмен туындауы мүмкін. Олардың бірі мейоз кезінде дұрыс конъюгацияланбағандықтан гомологты хромосомалардың арасындағы тең емес кроссинг-вер. Сірә, бұл Лепор гемоглобиндерінің және, мүмкін, молекуланың бір бөлігінің жоғалуы бар кейбір басқа белгілі гемоглобиндердің пайда болуын тудырған жою механизмі. Егер генетикалық материалдың алдыңғы қайталануы нәтижесінде ДНҚ тізбегінің екі ұқсас бөлімі бір хромосомада бір-біріне іргелес болса, тең емес кроссинг-over ықтималдығы әсіресе жоғары. Гомологиялық аймақтар неғұрлым ұзағырақ болса, соғұрлым аберрантты конъюгация ықтимал. Осылайша, кейбір гендер басқаларға қарағанда мутацияның бұл түріне көбірек ұшырайды деп болжауға болады. Делециялардың пайда болуының тағы бір тәсілі - бір мезгілде азды-көпті болатын және дұрыс емес қайта біріктірумен жүретін екі хромосоманың (немесе хроматидтердің) кездейсоқ үзілуі, нәтижесінде үзіліс бір хромосомада болса, аралық сегмент түсіп қалады; егер үзілістер әртүрлі хромосомаларда пайда болса, онда генетикалық материалдың бір хромосомадан екіншісіне ауысуы оның бір бөлігінің жоғалуымен бірге жүреді.

Аномальды гемоглобиндердің құрылымын зерттеу нәтижесінде алынған деректер бір негізді ауыстырумен байланысты мутациялар да, жоюдан туындаған мутациялар да патологияға әкелуі мүмкін екенін көрсетеді; Бұл басқа ақуыздарға, атап айтқанда ферменттерге қатысты болуы мүмкін. Дегенмен, қазіргі уақытта белгілі көптеген тұқым қуалайтын аурулардың себептері ретінде әртүрлі мутация түрлерінің салыстырмалы рөлін бағалау мүмкін емес. Барлық қолда бар деректер қалыпты емес ақуызды оқшаулауға және құрылымдық сипаттауға болатын жағдайларды зерттеуден алынған. Дегенмен, мұндай жағдайлар жалпы тұқым қуалайтын аурулардың өте аз және, сонымен қатар, атипті бөлігін ғана құрауы мүмкін.Тіпті кейбір гемоглобинопатиялар үшін (мысалы, талассемия) ақуыз құрылымын зерттеу өз бетінше әлі нақты қорытынды жасауға мүмкіндік бермейді. ДНҚ-дағы мутациялық өзгерістердің табиғатына қатысты жасалуы мүмкін.. Шамасы, бұл жағдайларда мутациялардың табиғатын жақсырақ түсіну үшін белок синтезі механизмдерінің бұзылуын тереңірек зерттеу, сондай-ақ құрылымдық зерттеулер жүргізеді. РНҚ деңгейі қажет.

Белгілі бір қалыпты емес ақуызды анықтау мүмкін болған жағдайда, оның физика-химиялық қасиеттерін талдау осы аурудың патогенезін анықтаудың маңызды кезеңі болып табылады. Мысалы, орақ тәрізді жасуша ауруы кезінде гемоглобиннің төмендеген күйінде ерігіштігінің күрт төмендеуі өте маңызды. Ол гидрофильді глутамин қышқылының қалдығының гидрофобты валин қалдығымен алмастырылуына байланысты белок молекуласының бетінің өте аз бөлігінің өзгеруінен туындаған деп есептеледі. Келесі таңқаларлық. Гемоглобин молекуласының әртүрлі бөліктерінде көптеген басқа аминқышқылдарының алмастырулары белгілі, бірақ орақ тәрізді жасушалар ауруы кезінде оның ерігіштігінің күрт өзгеруі тек осы алмастыруға ғана тән. Бұл ерігіштіктің өзгеруі оттегінің төмен парциалды қысымы жағдайында орналасқан эритроциттердің морфологиялық өзгерістерін тудырады - орақ тәрізді құбылыс деп аталады. In vivo қызыл қан жасушаларының бірдей деформациясы қан айналымы жүйесінің веноздық бөлігінде, атап айтқанда, ұсақ веналарда және веноздық капиллярларда пайда болады, бұл қанның тұтқырлығының жоғарылауына әкеледі. Бұл өз кезегінде локализацияланған тромбозға және тіндердің зақымдалуына әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, деформацияланған қызыл қан жасушалары әлдеқайда оңай жойылады, бұл созылмалы анемияға әкеледі және басқа патологиялық өзгерістерді тудырады. Осылайша, көптеген егжей-тегжейлер әлі күнге дейін түсініксіз болса да, орақ жасушалы аурудың клиникалық синдромын тудыратын оқиғалардың негізгі тізбегін елестетуге болады. Бастапқы мутациялық өзгеріс берілген геннің ДНҚ-ның өте аз бөлігіне ғана әсер етеді, бірақ оның салдары алдымен гемоглобиннің майда құрылымының аздаған өзгеруімен одан әрі күшейеді, нәтижесінде оның ерігіштігі төмендейді, содан кейін бұл фактінің айналымдағы қызыл қан жасушаларына әсері, нәтижесінде патологиялық өзгерістердің күрделі жиынтығы.

Құрылымның шамалы өзгеруінен айтарлықтай әсер ететін ақуыздың физикалық қасиеттерінің бірі тұрақтылық болып табылады. Егер қалыптан тыс ақуыздың тұрақтылығы қалыпты ақуызға қарағанда айтарлықтай төмен болса, оның in vivo денатурациясының жылдамдығы күрт артуы керек, нәтижесінде функционалдық белсенділіктің жоғалуы ауыр зардаптарға әкелуі мүмкін. Мысалы, ауыр созылмалы анемияның кейбір тұқым қуалайтын түрлері негізінен тұрақсыз гемоглобиннің өзгерген нұсқаларының болуымен байланысты екендігі көрсетілген. Мұндай тұрақсыз гемоглобиндер эритроциттерде қалыпты гемоглобинге қарағанда әлдеқайда жылдам денатурацияланады және бұл мұндай жағдайларда байқалатын әртүрлі патологиялық құбылыстардың негізгі себебі екені анық. Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназаның Gd-жерорта теңіздік нұсқасы сияқты кейбір анормальды ферменттер де тұрақтылықтың төмендеуімен сипатталады және оның тасымалдаушыларында байқалатын қайталама биохимиялық және клиникалық ауытқулар қайтадан осы жағдайға байланысты болуы мүмкін. Көптеген басқа тұқым қуалайтын бұзылулардың ұқсас себептері болуы мүмкін.

Шамасы, ақуыздың бастапқы құрылымындағы кез келген өзгеріс, оның қалыпты үш өлшемді конформациясының айтарлықтай бұзылуына әкеліп соғады, тұрақтылықтың төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бір реттік аминқышқылды алмастыру орын алған жағдайларда мұндай әсер ету дәрежесі ауыстырылатын амин қышқылы қалдығының химиялық қасиеттері мен мөлшеріне, сондай-ақ алмастыру орнына байланысты болады. Сонымен қатар, белок молекуласының әртүрлі бөліктерінде орын алатын әртүрлі алмастырулар, белгілі болғандай, белгілі бір ақуыздың тұрақтылығына қатысты бірдей салдарға әкелуі мүмкін және осылайша бірдей патологиялық процестерді тудыруы мүмкін. Демек, әртүрлі мутациялар спецификалық бұзылулар тобын тудыруы мүмкін, бірақ олар әдеттен тыс ақуыздың бастапқы құрылымынан басқа барлық жағынан бір-бірінен ажыратылмайтын болады. Сондай-ақ, бір немесе бірнеше аминқышқылдарының жоғалуына әкелетін және, тиісінше, полипептидтік тізбектің қысқаруына әкелетін гендегі әртүрлі шағын делециялар әр жағдайда күрт түрде көрсетілген үш өлшемді құрылымның айтарлықтай бұзылуына әкелуі мүмкін екенін атап өтуге болады. сәйкес ақуыздың тұрақтылығының төмендеуі. Полипептидтің одан әрі қысқаруын тудыратын үлкен делециялар көбінесе ақуыздың мүлдем болмауына әкелуі мүмкін. Ұқсас әсерлер белгілі бір амин қышқылын кодтайтын триплеттің үштік кодтау тізбегінің аяқталуына түрлендіруге әкелетін бір негізді ауыстырудан тұратын мутациялар нәтижесінде де мүмкін.

Аномальды фермент ақуызының қасиеттерін зерттегенде, сәйкес ферментативті реакцияның кинетикасын зерттеу сөзсіз қызығушылық тудырады. Мысалы, аурудың дамуының маңызды факторы кинетикаға әсер ететін фермент ақуызының субстратқа немесе коферментке жақындығының өзгеруі болуы мүмкін. Мұндай мысалға цитрулинемиямен аргининосукцинатсинтетаза кинетикасының өзгеруі, суксаметонийге сезімталдығы бар сарысу холинэстеразаның «атипті» түрі және созылмалы аурудың ерекше түрін тудыратын Гд-Оклахома глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа нұсқасы жатады. гемолитикалық анемия. Барлық осы жағдайларда субстратпен Михаэлис тұрақтылары (Kt) қалыпты мәндерден айтарлықтай асып түсетіні анықталды және бұл, шамасы, осы ауруларға тән патологиялық құбылыстарды түсіндіру үшін жеткілікті.

Ферменттік ақуыздағы көптеген бір реттік аминқышқылдарының алмастырулары оның кинетикалық параметрлеріне қандай да бір түрде әсер етіп, конформацияда немесе белсенді орталықтың химиялық құрылымында өзгерістер тудырады деп күтуге болады. Дәл осындай алмастырулар фермент ақуызының тұрақтылығы сияқты басқа химиялық қасиеттерінің де өзгеруіне әкелуі мүмкін. Бұл өзгерістердің салыстырмалы рөлін бағалау белгілі бір аурудың патологиясын анықтау үшін маңызды болуы мүмкін екені анық. Осыған байланысты Gd-жерортатеңіздік глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа нұсқасын қарастыру қызықты. Бұл анормальды фермент ақуызының құрылымдық өзгерістері әлі егжей-тегжейлі белгілі болмаса да, оның қасиеттерінде қалыпты ферменттен кейбір маңызды айырмашылықтар анықталды. Ол айтарлықтай тұрақты емес, субстрат (глюкоза-6-фосфат) үшін де, кофермент (NADP) үшін де төменгі Михаэлис константаларына ие және бұдан басқа, ол субстрат аналогы 2-дезоксиглюкоза-6-фосфатты тиімдірек пайдаланады. Бұл анормальды ферментпен байланысты клиникалық бұзылыс, фавизм, әрине, өзгерген эритроциттерде фермент белсенділігінің өте төмен деңгейіне байланысты және бұл соңғы жағдай негізінен фермент ақуызының айқын тұрақсыздығына байланысты. Өзгертілген кинетика, бәлкім, бұл патологияның дамуында аз ғана рөл атқарады немесе маңызды емес, әсіресе субстрат пен кофермент үшін Михаэлис константаларының төмендеуі белсенділіктің жоғарылауымен байланысты болуы керек.

Әртүрлі мутациялар белгілі бір ферменттің тапшылығына әкеліп соқтырады, бұл не өзгерген кинетикасы немесе тұрақтылығы бар анормальды фермент ақуызының синтезін, не фермент ақуызының синтезінің жылдамдығының төмендеуін немесе синтездің мүлдем тоқтатылуын тудырады. Көптеген тұқым қуалайтын аурулар үшін тапшылығы патологияның дамуында орталық рөл атқаратын ферментті дәл анықтау мүмкін болды, дегенмен көп жағдайда фермент аномалиясының шынайы молекулалық негізі түсініксіз болып қалады. Бұл аурулар әдетте «туа біткен метаболикалық бұзылулар» ретінде жіктеледі, бірақ негізінен кез келген тұқым қуалайтын ауруды осылай жіктеу керек. Алайда, тарихи себептерге байланысты бұл бөліну қалды. Мұндай аурулардың әртүрлі мысалдары жоғарыда талқыланды.

Биохимиялық бұзылыстың тағы бір ерекше түрі белгілі, ол дене сұйықтықтарында немесе басқа заттардың салыстырмалы тапшылығы бар жасушаларда белгілі бір заттардың нормадан тыс жоғары мөлшерімен сипатталады. Бұл өзгерістер ферменттің қалыпты метаболизмдегі қызметіне және оның тіндерде орналасуына байланысты. Олардың дәрежесі және белгілі бір дәрежеде таралуы ферментативті белсенділіктің қаншалықты төмендегеніне байланысты. Кейбір ауруларда белсенділік мүлдем болмауы мүмкін, ал басқаларында ол тек көп немесе аз дәрежеде төмендейді.

Осы метаболикалық бұзылулармен байқалатын клиникалық көрініс белгілі бір ферменттің жетіспеушілігінен туындаған биохимиялық бұзылулардың қайталама нәтижесі болуы мүмкін. Алайда мұндай жағдайларда себеп-салдарлық байланыстардың сипатын анықтау жиі қиын. Мысал ретінде фенилкетонурияны алайық. Бұл ауру жақсы зерттелген және фенилкетонуриядағы метаболикалық бұзылулардың табиғаты және бірқатар метаболиттер концентрациясының өзгеруі туралы көп нәрсе білді, бірақ бұл аурудың ең тән симптомының неліктен ауыр екенін әлі де қанағаттанарлық түсіндіру мүмкін емес. ақыл-ойдың артта қалуы. Әлбетте, бұл биохимиялық бұзылыс дамып келе жатқан мидың нейрондарын зақымдайды. Дегенмен, бұл процестің мәні әлі күнге дейін анық емес.

Клиникалық синдромдар мен биохимиялық ауытқулар арасындағы байланыстың қаншалықты күтпеген болатынын қайталаған жөн; олардың негізінде жатқан. Бұл жағдайдың жақсы мысалы - гомоцистинурия деп аталатын ауру. Бұл метаболикалық бұзылыстың клиникалық синдромы өте күрделі және тән белгілердің арасында ақыл-ойдың артта қалуы, линзаның эктопиясы, артериялық және веноздық тромбозға бейімділік және сүйек дамуының ауытқулары сияқты өте әртүрлі көріністер бар. Психикалық дамуы тежелген науқастардың үлкен тобын жүйелі тексеру (зәрдегі аминқышқылдарының мөлшері анықталды) зәрдегі гомоцистин деңгейінің тән жоғарылауын анықтады. Бұл жаңалық цистатионин синтетаза ферментінің (L-сериддегидрогеназа) жетіспеушілігінен туындаған метионин алмасуының ауыр бұзылуын ашуға әкелді. Метиониннің цистинге айналуының метаболикалық жолы гомоцистинурия ашылғанға дейін де егжей-тегжейлі зерттелгеніне қарамастан, биохимиктер бұл метаболикалық жолдың бұзылуында байқалатын патологиялық көріністер кешенін тудыруы мүмкін екенін болжай алмас еді. бұл ауру. Бұл клиникалық симптомдардың пайда болуы қандай да бір түрде бастапқы цистатионин синтетаза тапшылығымен байланысты екеніне күмәнданбағанымен, біз бұл жағдайда нақты себептік байланыстың қандай екенін әлі білмейміз.

Тағы бір мысал - Помпе ауруы. Бұл ауруда гликогеннің әртүрлі тіндерде, әсіресе миокардта үдемелі жинақталуы бұрыннан анықталған. Дегенмен, гликогеннің синтезі мен ыдырауының негізгі жолдары анықталғанына және олармен байланысты ферменттердің зерттелгеніне қарамастан, Помпе ауруы негізінде жатқан химиялық процестердің мәні түсініксіз болды. Бұл ауру лизосомалар деп аталатын жасушаішілік органеллалардағы басқа гидролазалармен бірге әдетте болатын α-(1,4)-глюкозидазаның белгілі бір тапшылығынан туындайтынын ашу таң қалдырды, өйткені бұрын ешкім бұл ферментті деп ойламаған. гликогеннің ыдырауында кез келген маңызды рөлде маңызды рөл атқарады.

Осы мысалдарды пайдалана отырып, біз әлі де көптеген тұқым қуалайтын бұзылулар бар екеніне сенімдіміз, олар үшін тапшылығы оларды тудыратын ферменттер (немесе басқа ақуыздар), тіпті бұл ферменттермен байланысқан зат алмасу орны да толық белгісіз. Барлық осы мәселелердің кілті аурудың барлық белгілерінде болуы мүмкін, бірақ көп жағдайда біз оны қалай табуға болатынын білмейміз және осы негізде қандай биохимиялық жүйелерді зерттеу керек екенін осы уақытқа дейін ешкім түсіне алмады. әрбір нақты жағдай.

  1. II. ҮСТЕМДІК ЖӘНЕ РЕСЕССИВТІК

Белгілі бір аурудың молекулярлық патологиясына тереңірек енген сайын, біз оның тұқым қуалау табиғаты туралы көбірек білеміз, сондықтан неліктен ол негізінен гетерозиготалы күйде болуы керек, яғни доминантты түрде тұқым қуалайды, немесе гомозиготалы күйде ғана көрінеді және осылайша рецессивті ауруларға жатады.

Біз мұны рецессивті түрде тұқым қуалайтын орақ жасушалы ауру мысалында көрсетеміз. Бұл ауруға тән клиникалық бұзылулар қызыл қан жасушаларында кездесетін гемоглобиннің оттегін жоғалтқанда өте нашар еритіндігіне байланысты; Нәтижесінде қызыл қан жасушаларының (орақ тәрізді) тән деформациясы қан айналымының оттегі қысымы төмендеген бөліктерінде in vivo пайда болады. Орақ тәрізді жасуша геніне арналған гетерозиготаларда эритроциттердегі гемоглобиннің шамамен 65%-ы әдетте оның қалыпты түрі болып табылады, ал тек 35%-ға жуығы өзгерген түрі болып табылады. Бұл ретте бір жасушадағы гемоглобиннің жалпы мөлшері дерлік қалыпты болып қалады. Гемоглобиннің екі түрінің қоспасы әдетте қалыпты гемоглобинмен салыстырғанда ерігіштігін төмендетеді және қызыл қан жасушаларының орақ тәрізді болуын оттегі кернеуін жеткілікті түрде төмендету арқылы in vitro оңай көрсетуге болады. Дегенмен, осы жағдайларда оттегі кернеуінің қажетті төмендеуінің дәрежесі әдетте in vivo болатын деңгейден асып түседі, сондықтан жағымсыз әсерлер әдетте гетерозиготаларда болмайды, сондықтан олар әдетте айтарлықтай сау болады.

Бұл бір маңызды жағдайды білдіреді, атап айтқанда, «доминантты» және «рецессивті» терминдері жалпы айтқанда, тек белгілі бір белгі немесе фенотипке қатысты мағынаға ие. Орақ тәрізді жасуша ауруы рецессивті белгі ретінде тұқым қуалайды; дегенмен, орақ тәрізді жасуша құбылысының өзі, яғни in vitro жағдайында тиісті емделу арқылы эритроциттердің тән деформациясы доминантты белгі ретінде тұқым қуалайды, өйткені ол қалыпты емес ген үшін гетерозиготаларда да, гомозиготаларда да кездеседі.

Енді «рецессивті» орақ жасушалы ауруды тұрақсыз гемоглобиндер деп аталатын созылмалы анемияның басым тұқым қуалайтын түрлерімен салыстырайық. Бұл анемиялармен гетерозиготалардың эритроциттерінде тұрақсыз да, қалыпты гемоглобин де синтезделеді. Алайда, тұрақсыз түрінің тез денатурациясына байланысты оның саны, демек, функционалдық белсенді күйдегі гемоглобиннің жалпы мөлшері эритроциттердің пісіп жетілуі кезінде азаяды. Нәтижесінде қызыл қан жасушаларының жойылуын және олардың қан ағымынан шығарылуын жеделдететін денатурацияланған анормальды гемоглобиннің тұндыруымен одан әрі асқынатын созылмалы анемия. Осылайша, гетерозиготаларда орақ тәрізді жасуша гені үшін байқалатындардан айырмашылығы, мұндай гетерозиготалармен синтезделген қалыпты гемоглобин гемоглобиннің анормальды түрінің эритроциттерге жағымсыз әсерін өтей алмайды. Тұрақсыз гемоглобиннің әртүрлі нұсқаларын анықтайтын гендер өте сирек кездеседі, сондықтан сәйкес гомозиготалар байқалған жоқ. мүмкін; дегенмен, гомозиготалы күйде бұл гендер анемияның өте ауыр түрлерін тудыруы керек, бұл көбінесе ерте балалық шақта өліммен бірге жүреді.

Белгілі бір ферменттің жетіспеушілігінен туындаған аурудың рецессивті немесе доминантты түрде тұқым қуалайтыны туралы сұрақ көбінесе қалыпты аллель үшін гомозиготалардағы ферменттің орташа белсенділігіне және, атап айтқанда, ферменттің қалыпты деңгейіне байланысты болуы мүмкін. функцияны сақтау үшін қажетті ең төменгі деңгеймен салыстырғанда оның асып кетуі. Гетерозиготалы күйде белгілі бір ферменттің деңгейі әдетте қалыпты және ұқсас ген үшін гомозиготаларда байқалатын деңгей арасында аралық болады. Төтенше жағдайларда, анормальды ген ферментативті белсенділікті толық жоғалтқанда, гетерозиготалар әдетте қалыпты ген үшін гомозиготаларға тән орташа белсенділіктің жартысына жуығын көрсетеді. Егер әдеттегідей болып көрінетіндей, қалыпты аллель үшін гомозиготалардың белсенділік деңгейі қалыпты метаболикалық қызмет үшін қажетті ең төменгі деңгейден орта есеппен бірнеше есе көп болса, онда гетерозиготаларда байқалған белсенділіктің төмендеуі де біршама шамадан тыс болып көрінеді және жағымсыз салдарларды тудырмайды. Демек, клиникалық ауытқулар қалыпты функцияны сақтау үшін жеткіліксіз болатын белсенділік соншалықты төмендейтін аномальды геннің гомозиготаларында ғана пайда болады. Шындығында, осы уақытқа дейін анықталған метаболизмнің туа біткен ақауларының көпшілігі репрессивті түрде тұқым қуалайды және әдетте сәйкес ферменттердің деңгейі критикалық деңгейден (яғни, қажетті ең төменгі деңгейден) айтарлықтай жоғары деп қорытынды жасауға болады. қалыпты функцияны сақтау үшін). Осылайша, айтарлықтай «қауіпсіздік маржасы» бар.

Фермент тапшылығынан туындаған аурулардың тұқым қуалауының басым түрі, ең алдымен, бұл фермент ол қатысатын метаболикалық жолдың жылдамдығын шектейтін жағдайларда болуы мүмкін: мұндай ферменттердің белсенділік деңгейі әдетте қалыпты ұстау үшін қажетті минимумға жақын болады. функциясы.

III. ТҰҚЫП КЕЛГЕН АУРУЛАРДЫҢ ГЕРОГЕНДІЛІГІ

Бастапқыда бір анормальды ген тудырған тәуелсіз нозологиялық бірлік ретінде қарастырылған синдром, шын мәнінде, әртүрлі мутациялар нәтижесінде пайда болатын және әрқайсысының өзіндік патогенезі бар әртүрлі аурулардың тұтас тобынан басқа ештеңе емес екендігі жиі анықталды. . Бір қарағанда моноэтиологиялық болып көрінетін аурулар үшін анықталатын генетикалық гетерогенділік дәрежесі айтарлықтай маңызды болуы мүмкін және мұндай гетерогенділіктің кең таралған құбылыс екеніне күмән жоқ сияқты.

Бірнеше мүлде әртүрлі анормальды гендердің жиі өте ұқсас немесе тіпті бірдей клиникалық көріністерге ие болуы таңқаларлық емес. Бір зат алмасу жолына қатысатын бір немесе басқа ферменттердің немесе күрделі физиологиялық қатынастарда бір-бірімен байланысқан ферменттердің қызметін жоғалту, әрине, клиникалық деңгейде бірдей немесе өте ұқсас соңғы нәтижелерді бере алады. Осылайша, әртүрлі ферменттерге әсер ететін әртүрлі анормальды гендер өте ұқсас клиникалық салдарға әкелуі мүмкін. Әрі қарай, белгілі бір ферменттің немесе басқа ақуыздың белсенділігінің төмендеуі әртүрлі гендік локустармен кодталған әртүрлі полипептидтік тізбектердің құрылымының өзгеруінен туындауы мүмкін немесе реттеумен арнайы байланысты кез келген локустағы мутацияның нәтижесі болуы мүмкін. берілген белок синтезінің жылдамдығы. Ақырында, бір локуста әртүрлі мутациялар пайда болуы мүмкін және олар сәйкес полипептидтік тізбектің құрылымын әртүрлі жолмен өзгерткенімен, әрбір жағдайда бұл өзгерістер белгілі бір функцияның жоғалуына, демек, өте ұқсас клиникалық көріністерге әкелуі мүмкін. Осылайша, бірдей клиникалық көрініс шын мәнінде бірнеше әртүрлі локустардағы немесе бір локустағы мутацияларға байланысты болуы мүмкін.

Туа біткен метгемоглобинемия - бұл жағдайды көрсететін жақсы зерттелген жағдай. Сирек кездесетін бұл синдромның тән клиникалық көрінісі эритроциттердегі және айналымдағы қандағы гемоглобин темірінің едәуір бөлігі үш валентті күйде және оттегін тасымалдай алмайтындығына байланысты ауыр цианоз болып табылады. Метемоглобинемия туған кезде немесе ерте балалық шақта пайда болады және өмір бойы елеулі ауытқуларсыз сақталады. Зардап шеккендердің көпшілігінде ауыр клиникалық көріністер байқалмайды, дегенмен кейде бұл аномалия белгілі бір дәрежедегі ақыл-ой кемістігімен байланысты. Туа біткен метгемоглобинемияны созылмалы цианоздың басқа себептерінен, мысалы, туа біткен жүрек ақауларынан ажырату керек, дегенмен, әдетте, клиникалық тексеру арқылы оңай анықталады.

Қазірдің өзінде бұл аурудың алғашқы зерттеулері генетикалық деңгейде аномалия екі түрде болатынын көрсетті. Кейбір жағдайларда бұл бұзылыс аутосомды-рецессивті жолмен, ал басқаларында аутосомды-доминантты түрде тұқым қуалайтын көрінеді. Рецессивті түрінде эритроциттік метгемоглобинредуктазаның ерекше, ауыр тапшылығы анықталды. Зардап шеккен адамдарда бұл ферменттің белсенділігі өте төмен және жиі әрең анықталатын. Олардың ата-аналарында, балаларында және сәйкес ген үшін гетерозиготалы деп санауға болатын басқа туыстарында бұл ферменттің белсенділік деңгейі ішінара төмендеді, бірақ белсенділіктің басылу дәрежесі ауыр метгемоглобинемияға немесе цианозға әкелу үшін жеткіліксіз болды. Кейбір емделушілерде қалдық ферментативті белсенділікті электрофоретикалық зерттеу деректері, кем дегенде, кейбір жағдайларда фермент тапшылығының себебі фермент ақуызының құрылымының өзгеруі болуы мүмкін екенін көрсетеді және бұл өзгеріс әртүрлі отбасынан шыққан науқастарда бірдей емес. Осылайша, метгемоглобин редуктазасын кодтайтын гендік локуста (немесе локустарда) бұл ауруды тудыруы мүмкін бірнеше әртүрлі анормальды аллельдер болуы мүмкін.

Доминант түрінде метгемоглобинредуктазаның белсенділігі қалыптыдан ерекшеленбейді. Осы жағдайлардың көпшілігінде гемоглобиннің құрылымының өзі өзгереді және нормадан бірқатар әртүрлі ауытқулар анықталды. Олардың әрқайсысы гем тобы полипептидтік тізбекке қосылған молекула аймағында пайда болатын белгілі бір амин қышқылының ауыстырылуымен байланысты. Бұл жағдайда α- және β-тізбектері де әсер етуі мүмкін, олар, әрине, әртүрлі гендік локустармен кодталады. a-тізбегіндегі мутация жағдайында цианоз туған кезден бастап байқалатыны анықталды, өйткені а-тізбегі эмбриональды (α 2 γ 2) және ересек (α 2 β 2) гемоглобиндерде болады, ал β-мутанттарда тізбекті цианоз туылғаннан кейін бірнеше аптадан кейін ересек гемоглобин басым болған кезде пайда болады.

Осылайша, туа біткен метгемоглобинемия синдромы кем дегенде үш түрлі гендік локустардағы мутациялардан туындауы мүмкін. Олардың біреуі метгемоглобин-редуктазаның құрылымын анықтайды, ал басқалары гемоглобиннің α- және β-тізбектерін кодтайды және осы локустардың әрқайсысында осы синдромды тудыратын бірнеше әртүрлі анормальды аллельдер болуы мүмкін. Туа біткен метгемоглобинемияның басқа түрі туралы есеп бар, ол аутосомды-доминантты ауру ретінде тұқым қуалайды, бірақ гемоглобиннің де, метгемоглобин редуктазасының да өзгерістерімен байланысты емес, сондықтан дәл осындай клиникалық бұзылыс мутациялардан да туындауы мүмкін. аталған үшеуден басқа басқа гендік локустар.

Туа біткен метгемоглобинемия - өте сирек кездесетін ауру; Көптеген популяцияларда ол бірнеше жүз мың жаңа туған нәрестенің бірінен жиі кездеседі. Дегенмен, қазірдің өзінде бұл ауруды тудыратын кем дегенде 8 түрлі анормальды гендер анықталды және әрқайсысы тудыратын синдромдарды тек клиникалық көріністермен ажырату қиын, тіпті мүмкін емес. Дәл осындай дәрежедегі генетикалық гетерогенділік қазіргі уақытта тек клиникалық түрде сипатталған немесе ең көбі сәйкес ферменттің немесе басқа ақуыздың ауытқуынан туындаған қайталама биохимиялық немесе физиологиялық бұзылулар деңгейінде сипатталған көптеген басқа тұқым қуалайтын аурулар үшін де болады деп болжауға болады. .

Мысалы, фенилкетонурияны алайық. Бұл ауру кезінде қанда, жұлын сұйықтығында және зәрде байқалатын тән биохимиялық өзгерістерді фенилаланин 4-гидроксилаза ферментінің жетіспеушілігінен фенилаланиннің тирозинге қалыпты метаболикалық айналуының болмайтындығымен түсіндіруге болады. Ауру аутосомды-рецессивті ауру ретінде тұқым қуалайды және әдетте барлық пациенттер бірдей анормальды ген үшін гомозиготалы деп есептелді. Дегенмен, іс жүзінде берілген ферменттің белсенділігін әртүрлі жолдармен жоғалтуға әкелетін әртүрлі анормальды гендер бар. Егер бұл солай болса, онда пациенттер арасында осы гендердің біреуі немесе басқасы үшін гомозиготалар, сондай-ақ олардың екеуі үшін гетерозиготалар болуы мүмкін. Сонымен қатар, ауру екі немесе одан да көп әртүрлі гендік локустардағы мутациялардан туындауы мүмкін. Қазіргі уақытта мұндай болжамның қаншалықты орынды екенін бағалау үшін осы фермент ақуызының құрылымы және оның синтезінің жылдамдығын реттеу туралы тым аз мәлімет бар. Сондай-ақ бұл аурудың әртүрлі локустарда орналасқан гендерден туындауы мүмкін екенін анықтауға көмектесетін белгілі байланыс маркерлері жоқ.

Белгілі бір ферменттің жетіспеушілігін тудыратын әртүрлі мутациялар, әрине, олар тудыратын бұзылу дәрежесінде және, демек, оның клиникалық көріністерінің ауырлығында әртүрлі болуы мүмкін. Кейбір мутациялар функционалдық белсенді ферменттің толық жоғалуына әкелуі мүмкін, ал бұл әртүрлі себептермен болған мутанттар жиі «бірдей» ауруға шалдығуы мүмкін. Алайда, ферментативті белсенділік толық жойылған жағдайларда, әртүрлі мутанттардағы жетіспеушілік дәрежесі әртүрлі болуы мүмкін. Ал аурудың әртүрлі жағдайларының негізінде жатқан молекулярлық және генетикалық айырмашылықтар анықталғанша, біз клиникалық көріністері мен ауырлық дәрежесі өзгергіштіктің жоғары дәрежесі болып табылатын белгілі бір қалыптан тыс геннің әсерінен болатын бір ғана тұқым қуалайтын аурумен айналысатын сияқты көрінеміз. Нозологиялық нысан ретінде қарастырылатын аурудың жиі байқалатын көптеген клиникалық нұсқалары осы жалпы себепке байланысты екені анық дерлік.

Белгілі бір ферменттің функционалдық белсенділігінің ауытқуы және клиникалық көріністер берілген фермент ақуызын зақымдайтын әртүрлі мутациялардан туындаған мұндай жағдайға мысал ретінде көптеген нұсқалары белгілі глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа жағдайын келтіруге болады. Бұл фермент протеинінің 30-ға жуық нұсқасы ашылды. Олар электрофоретикалық қозғалғыштығымен, Михаэлис константаларымен, термиялық тұрақтылығымен және рН оптимумымен ерекшеленеді. Олардың барлығы аллельдер тізбегі арқылы анықталған сияқты, олардың әрқайсысы белгілі бір құрылымдық өзгерісті тудырады. Бұл аллельдер Х хромосомасында орналасқан локуста орналасқандықтан, ерлерде бұл аллельдердің әрқайсысының ферментативті белсенділік деңгейіне әсерін жеке зерттеуге болады. Бұл зерттеулердің көпшілігі қызыл қан жасушаларында жүргізілді; Құрамында ферменттің әртүрлі нұсқалары бар жасушалар орташа G-6-PD белсенділігінде айтарлықтай ерекшеленетіні анықталды. Кейбір жағдайларда белсенділіктің ізі ғана анықталады, басқаларында ферментативті белсенділіктің күрт төмендеуі, бірақ айқын байқалады. Сонымен қатар ферменттің қалыпты ферменттен орташа белсенділігі бойынша аз ғана ерекшеленетін нұсқалары бар. Белсенділік деңгейлеріндегі бұл айырмашылықтар көбінесе фермент ақуыздарының тұрақтылығының айырмашылығына байланысты болуы мүмкін. Бірақ кейбір жағдайларда ферменттің кинетикалық немесе басқа қасиеттерінің өзгеруі маңызды рөл атқаруы мүмкін.

Кейбір жағдайларда фермент тапшылығының дәрежесі және эритроциттердің метаболизмінің бұзылуы созылмалы гемолитикалық анемия жағдайын (эритроциттердің мерзімінен бұрын бұзылуына байланысты) тудыруы үшін жеткілікті ауыр. Басқа жағдайларда, зардап шеккен адамдар әдетте сау, бірақ басқа адамдар үшін зиянсыз агенттерге ұшыраған кезде гемолиз белгілерін дамытуға бейім. Мысалы, Gd Жерорта теңізі вариантының аллельінің тасымалдаушылары фаба бұршақтарының құрамындағы кейбір заттарға, ал қара нәсілділер арасында кең таралған Gd А аллельінің тасымалдаушылары примакинге және кейбір сульфа препараттарына сезімтал. Сондай-ақ G6PD-нің басқа нұсқалары бар, олар қандай да бір патологияның дамуымен байланысты емес; жалпы алғанда, кең ауқымда өзгеретін ферменттік тапшылықтың дәрежесі белгілі бір дәрежеде клиникалық зардаптардың ауырлығымен сәйкес келеді.

Дәл осындай қатынас басқа ферменттердің бұзылуына қатысты да көрінеді. Ерекше қызықты мысал - гипоксантин: гуанинфосфорибозилтрансфераза, әдетте несеп қышқылының түзілуімен байланысты фермент. Леш пен Нихан балалардағы күрделі және өте ауыр неврологиялық синдромды сипаттады, ол психикалық дамудың тежелуімен, орталықтан шыққан спастикалық салданумен, хореатетозбен және өзін-өзі азаптау кезінде көрінетін мінез-құлықтың ерекше бұзылуымен сипатталады. Бұл жағдайдың несеп қышқылы өндірісінің жоғарылауына байланысты гиперурикемиямен байланысты екені анықталды, ол кейбір жағдайларда несеп шығару жолындағы урат тастарымен және подагра белгілерімен бірге жүреді. Анықталғандай, бұл ауру гипоксантиннің белсенділігінің толық болмауынан туындайды: гуанинфосфорибозилтрансфераза; тапшылық Х хромосомасында локализацияланған қалыпты геннен туындайды.

Бұл фермент несеп қышқылының түзілуіне қатысатындықтан, ол әрі қарай жедел подагралық артрит немесе нефролитиаздың типтік клиникасы бар ересек емделушілерде, сондай-ақ несеп қышқылы өндірісінің жоғарылауына байланысты гиперурикемиямен ауыратын адамдарда зерттелді. Мұндай науқастарда бұл ферменттің жеткіліксіздігі Леш-Нихан синдромындағыдай айқын болмаса да, бірнеше жағдайда анықталды. Гиперурикемияға әкелетін ауытқулардың бірнеше мүлдем басқа түрлері болатыны анық, бірақ бір отбасында барлық зардап шеккен адамдар бірдей ауытқуды көрсетеді. Осылайша, бір отбасында зардап шеккен адамдарда ферментативті белсенділік анықтауға сәйкес (анықтамалар эритроциттерде жүргізілді, субстраттар ретінде гипоксактин және гуанин пайдаланылды) қалыпты мәннен тек 1% шамасында болды, ал ферментативті ақуыз айтарлықтай жоғары болды. қалыпты ферментке қарағанда термолабильді. Басқа отбасында пациенттер де ферментативті белсенділіктің айтарлықтай төмендегенін көрсетті, бірақ субстрат ретінде гуанинді пайдалану кезінде оның төмендеуі гипоксантинмен салыстырғанда әлдеқайда айқын болды; бұл субстрат ерекшелігінің өзгерген сипатын көрсетеді. Сонымен қатар, бұл жағдайда фермент. қалыптыдан төмен термолабильді болып шықты.

Осының бәрі әртүрлі аномальды гендердің әртүрлі отбасыларда кездесетінін көрсетеді, олардың әрқайсысы құрылымдық жағынан басқа форманың, аномальды қасиеттері бар ферменттік ақуыздың түзілуін бақылайды. Олардың әрқайсысы, анық, гиперурикемиямен бірге жүретін зәр қышқылының түзілуінің жоғарылауымен көрінетін айқын фермент тапшылығына әкеледі және клиникалық көріністері (подагра және бүйрек тастары) әртүрлі жағдайларда өте ұқсас. Дегенмен, клиникалық көрініс Леш-Нихан синдромынан күрт ерекшеленеді, ол ферменттің толық немесе толық дерлік болмауынан туындайтын және балалық шақта пайда болатын ауыр неврологиялық бұзылулармен бірге жүреді.

Қорытындылай келе, мынаны атап өткен жөн. Жеке адамдарда белгілі бір тұқым қуалайтын аурулардың көрінуіндегі айырмашылықтар аурудың негізгі себебі болып табылатын ферменттің немесе басқа ақуыздың сипаттамалық өзгеруін анықтайтын әртүрлі мутант гендермен туындағанына ғана байланысты емес; олар сондай-ақ осы қалыптан тыс геннің тасымалдаушысының бүкіл генетикалық конституциясының сипаттамаларына байланысты. Көптеген гендік локустарда әртүрлі қалыпты аллельдер болуы мүмкін болғандықтан, монозиготикалық егіздерден басқа бірде-бір екі жеке тұлғаның «генетикалық фонында» дәл табылмауы мүмкін. «Генетикалық фондағы» бұл айырмашылықтар белгілі бір бұзылыстың көріністеріне әсер етуі мүмкін, бастапкөптеген биохимиялық жағдайлар оларға байланысты және физиологиялық орта,онда ол жүзеге асырылуы керек осының белсенділігіаномальді ген. Кейбір гендік комбинациялар әсер етпеген жағдайдалокустар патологияны әлсіретуі мүмкін көріністері,ал басқалары, керісінше, - оларды күшейту. Бірақ өйткені бұл әртүрлігендердің комбинациясы іс жүзінде жиі кездеседі әкелмеуемес, жеке адамдар арасындағы көрінетін айырмашылықтар осының болуыаномальді ген, механизмін анықтау, ол арқылыолар анормальды геннің экспрессиясына әсер етеді, мәселе өте қиын.

Аномальді ген орналасқан локустардан басқа локустардан болатын вариация мен бір локуста әртүрлі «қалыпты» аллельдердің болуына байланысты болатын вариацияны ажырату қажет. Өзгергіштіктің екінші көзі, әрине, егер пациенттер гетерозиготалы болса ғана мүмкін болады (яғни, «басым» аурулары бар). Бір гендік локуста бірнеше түрлі аллельдер пайда болуы мүмкін екендігі анықталды, бұл функцияға әртүрлі әсер етеді және міндетті түрде айқын ауруды тудырмайды. Кейде осы аллельдердің екі немесе одан да көпі салыстырмалы түрде кең таралған, сондықтан қарастырылып отырған анормальды ген осы әртүрлі «қалыпты» аллельдердің бір немесе басқаларымен гетерозиготалы комбинацияда болуы мүмкін. Ол мүмкін; ауру белгілерінің көрінісіне әсер етеді. Бұл әсер көбінесе аллельді модификация деп аталады. Ол бауырлар арасында аурудың белгілі бір түрінің көрінісіндегі ұқсастық ата-аналар мен балалар арасындағы ұқсастыққа қарағанда көбірек екенін анықтайды.

  1. IV. ТҰҚҚАУ ЖӘНЕ ОРТА

Жеке адамға тән белгілер оның гендерінің жиынтығына, демек, оның ағзасында түзілетін ферменттер мен басқа да белоктардың жиынтығына ғана емес, сонымен бірге оның дамып, өмір сүретін ортасына да байланысты. Фрэнсис Гальтон «табиғат» және «тәрбие» деп атайтын нәрселердің арасындағы қатынастар көбінесе өте күрделі және түсіндіру қиын. Дегенмен, біз тұқым қуалайтын ауруларды нақты нені қарастыру керек екендігінің критерийлерін анықтауда бұл қатынастардың маңыздылығы туралы сөзсіз анық. Фермент деңгейінде тұқым қуалайтын аномалия анықталған және оның көрінісіне әсер ететін сыртқы орта факторлары азды-көпті нақтыланған бірнеше аурулардың мысалын пайдаланып, бұл мәселені қарастырайық.

Ең алдымен галактоземияны атап өту керек. Бұл ауру галактоза-1-фосфат-уридилтрансфераза ферментінің генетикалық анықталған тапшылығына байланысты галактозаның моносахаридін метаболизденудің қабілетсіздігімен көрінеді. Лактоза дисахаридіндегі галактоза сүттің негізгі көмірсулық құрамдас бөлігі болып табылады, сондықтан нәрестелер оны әдетте көп мөлшерде алады. Бұл трансфераза болмаған жағдайда галактоза алмасуы бұзылады. Қандағы галактозаның мөлшері артады, галактоза-1-фосфат жасушаларда жиналады; мұның бәрі ауыр клиникалық белгілерді тудырады. Баланың дамуы бұзылып, баяу салмақ қосады, бауыр мен мидың зақымдануы жиі байқалады, катаракта дамиды. Дегенмен, балаға құрамында галактоза жоқ, бірақ басқа аспектілерде толыққанды тағам берілсе, онда тез жақсарту орын алады. Іс жүзінде, егер диагноз жеткілікті ертерек қойылса, қайтымсыз өзгерістер болғанға дейін, бала қалыпты және сау болып өсе алады.

Сондықтан галактоземияны белгілі бір мағынада қоршаған ортаның қалыпты факторларының біріне, атап айтқанда сүт құрамындағы лактозаға тиісті жауап беру қабілетінің туа біткен жоғалуы ретінде қарастыруға болады. Қоршаған ортадағы тиісті өзгерістермен бұзушылықтың алдын алуға болады. Белгілі бір адамда жаңа қоршаған орта жағдайында фермент әлі де жетіспейтін болса да, бұл клиникалық салдарларға әкелмейді. Ол ауруға сезімтал болып қалады, бірақ ол клиникалық түрде көрінбейді.

Тұқым қуалайтын фруктозаға төзбеушілік бұл құбылысты одан әрі көрсетеді. Бұл жағдайда біз фруктозаның қалыпты метаболизмі үшін қажет бауыр альдолазасының (альдолаза В) тапшылығы туралы айтып отырмыз. Азық-түліктегі фруктозаны немесе сахарозаны қабылдау ауыр белгілерді тудырады. Егер фруктоза диетадан шығарылса, онда зиянды әсер болмайды. Галактозадан айырмашылығы, фруктоза нәрестелердің қалыпты диетасының маңызды бөлігі емес. Нәтижесінде, бұл аурудың көріністері мен ауырлық дәрежесі әртүрлі. Шамасы, бұл жағдайда маңызды фактор емшек емізуді тоқтату сәті болып табылады. Егер бала жасанды тамақтандыруға ерте ауыстырылса, онда ол сахароза алады, онда оның жағдайы тез нашарлайды. Егер бұзушылықтың сипаты мойындалмаса, онда қайтымсыз өзгерістер болуы мүмкін. Алайда, егер бала бірнеше ай бойы емшек емізуді жалғастырса, онда ол жиі оған зиян келтіретін тағамнан бас тарта бастайды; бұл уақытта аномалияның танылу ықтималдығы әлдеқайда жоғары. Сонымен қатар, мұндай балалар әдетте қантқа, тәттілерге және жемістерге жиіркеніш сезімін тудырады және осылайша олар өздерін қорғайды. Сонымен, тұқым қуалайтын аурулардың көріністерінің ауырлығы негізінен толығымен кездейсоқ және бір-бірімен байланысты емес экологиялық факторларға байланысты болуы мүмкін екені анық. Бұл жағдайда фактор емшектен шығару уақыты болып табылады. Айтпақшы, бұл мысал сонымен қатар бір немесе басқа тағамға артықшылық беру ферменттердің ауытқуының тікелей салдары болуы мүмкін екенін көрсетеді.

Тұқым қуалаушылықтың қоршаған орта факторларына тәуелділігі бізге әсіресе фавизм мысалында айқын көрінеді. Бұл. ауыр үзік-үзік гемолитикалық анемиямен сипатталатын ауру, оның шабуылдары фаба бұршақтарын (Vicia faba) жұту арқылы туындайды, ұзақ уақыт бойы белгілі. Фавизм әсіресе Таяу Шығыста және оңтүстік Еуропаның бөліктерінде, яғни бұршақтар кәдімгі азық-түлік өнімі болып табылатын аймақтарда жиі кездеседі. Дегенмен, бұршақты жейтін барлық адамдарда фавизия дамымайды. Бұл генетикалық анықталған G6PD тапшылығы бар адамдарда ғана кездеседі, әдетте Gd-Жерорта теңізі нұсқасының болуына байланысты. Осылайша, аурудың өзін көрсетуі үшін жеке адам сәйкес геннің тасымалдаушысы болуы керек және бұршақ жеуі керек. Сонымен, аурудың дамуы үшін генетикалық және қоршаған орта факторлары маңызды. Шындығында, жағдай одан да күрделірек, өйткені фава бұршақтарын жейтін осы ерекше фермент тапшылығы бар адамдардың барлығында қан ауруы дамымайды, ал мұндай ауырлық дәрежесі бірдей болмауы мүмкін. Мұның себептері толығымен анық емес, бірақ кейбір қосымша генетикалық факторларға, сондай-ақ жеуге болатын бұршақтардың мөлшері мен тағамға қабылданатын түріндегі айырмашылықтарға байланысты болуы мүмкін кейбір белгілер бар.

Галактоземия тұқым қуалайтын ауру екеніне күмән жоқ, өйткені ол тиісті генетикалық конституциясы бар барлық адамдарда көрінеді. Олар сезімтал болатын экологиялық фактор барлық жерде бар. Тұқым қуалайтын фруктозаға төзбеушілік үшін де дәл солай, бірақ бұл жағдайда қоршаған орта факторы біршама өзгереді және бұл аурудың клиникалық көріністерінің ауырлық дәрежесіндегі айырмашылықтарды тудырады. Алайда, фавизмді тек тұқым қуалайтын фактор немесе тек экологиялық фактордың әсерінен болатын ауру деп санауға болмайды және бұл клиникалық тәжірибеде кездесетін көптеген басқа ауруларға да қатысты болуы мүмкін.

Тәжірибеде белгілі бір аурудың тұқым қуалайтын немесе қоршаған орта факторларының әсерінен болатыны туралы мәселе тұқым қуалайтын бейімділіктің салыстырмалы жиілігіне және қоздырғыш қоршаған орта факторларына байланысты шешілуі керек. Егер тұқым қуалайтын бейімділік салыстырмалы түрде сирек болса және қоздырғыш экологиялық фактор барлық жерде болмаса (галактоземия сияқты) кең таралған болса, онда бұл ауруды тұқым қуалайтын ретінде жіктеу керек. Егер, керісінше, генетикалық бейімділік болса. салыстырмалы түрде жиі кездеседі және қолайсыз экологиялық жағдайлар сирек кездеседі, онда ең маңызды себеп ретінде экологиялық факторларды қарастыру керек.

Мысал ретінде цингиді қарастырайық. Біздің білуімізше, адамдар және басқа приматтар L-аскорбин қышқылын (С витамині) синтездей алмайды. Демек, егер қандай да бір себептермен олардың тағамында бұл витамин жеткіліксіз болса, онда оларда цинга ауруы пайда болады. Бұл басқа сүтқоректілердің көпшілігінде болмайды, өйткені олар D-глюкозадан L-аскорбин қышқылын синтездей алатын сияқты:

D-глюкоза → D-глюкурон қышқылы лактоны → L-гулон қышқылының лактоны →

L-аскорбин қышқылы.

Шамасы, адамдарда және басқа приматтарда эволюция кезінде қажетті ген және онымен бірге L-гулон қышқылының лактонын L-аскорбин қышқылына айналдыруға қабілетті фермент жоғалған. Осылайша, цинга қоршаған ортаның қолайсыз факторынан, атап айтқанда тағамда С витаминінің жетіспеушілігінен туындаған ауру ретінде қарастырылады. Дегенмен, тең негіздермен оның бүкіл адамзатқа тән туа біткен метаболикалық бұзылулардан туындағанын даулауға болады.

Кейбір жағдайларда, әрине, бұл ауруға тұқым қуалайтын бейімділік салыстырмалы түрде сирек болуы мүмкін және бұл ауруды қоздыратын белгілі бір экологиялық факторлардың пайда болуы төмен болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда ауру сирек және өте біркелкі емес таралған болуы керек және отбасылық зерттеулердің нәтижелері оның пайда болуында тұқым қуалайтын факторлардың қандай да бір рөл атқаратынын міндетті түрде көрсетпеуі мүмкін. Жағдайдың бұл түрінің қарапайым үлгісі суксаметоний сезімталдығы деп аталатын бұзылыстың пайда болуы болып табылады. Шамамен 2000 жағдайдың біреуі суксаметонийге өте сезімтал, операция кезінде бұлшықет босаңсытқышы ретінде қолданылады. Бұл сезімталдық не қан сарысуындағы холинэстеразаның атипті түрінің синтезіне байланысты, бұл препаратты жоюда әдеттегі ферментке қарағанда әлдеқайда тиімді емес, немесе бұл ферменттің синтезінің мүлдем болмауы. Екі жағдайда да бұлшықет салдануы және осы препараттың әсерінен туындаған тыныс алудың тоқтауы тым ұзақ. Алайда, егер зардап шеккен адамдар суксаметоний сияқты әдеттен тыс және жалпы жасанды экологиялық факторға ұшырамаса, олар өте сау болып көрінеді. Осылайша, нормадан клиникалық ауытқудың пайда болуы үшін бұл жағдайда сирек кездесетін тұқым қуалайтын бейімділік пен әдеттен тыс экологиялық жағдайлардың үйлесімі қажет. Сондықтан бұл аномалияның отбасылық табиғатын жиі тануға болмайтыны таңқаларлық емес.

Егер адамдардағы аурулар мен аномалиялардың барлық спектрін салыстыратын болсақ, онда бір шеткі жағдайда орақ жасушалы анемия, фенилкетонурия, гемофилия, бұлшықет дистрофиясы және т.б., біз тұқым қуалайтын деп санайтын аурулар болады, өйткені олар барлық тасымалдаушыларда дамиды. сәйкес гендер. Екінші полюсте ең алдымен қоршаған орта факторларының әсерінен болатын аурулар болады: мысалы, оба, сібір жарасы, іш сүзегі және т.б. сияқты ауыр инфекциялар, яғни, әдетте, қоздырғыш ауру факторларына тап болғандардың барлығына әсер ететіндер. Дегенмен, көптеген аурулар бар, олар жиі кең таралған, олардың дамуы үшін тұқым қуалайтын және қоршаған орта факторлары маңызды болып көрінеді. Мұндай аурулардың типтік мысалдары шизофрения, қант диабеті және ойық жара ауруы болып табылады. Бұл аурулардың барлығы тұқым қуалайтын бейімділікпен сипатталады, бірақ сонымен бірге ауру тек генетикалық бейімді адамдардың бір бөлігінде дамитыны анық. Алайда, мұндай жағдайларда біз сәйкес гендердің біріншілік әсерлерінің табиғатын білмейміз. Сонымен қатар, біз генетикалық бейімділігі бар басқа адамдармен салыстырғанда кейбір адамдарда аурудың басталуына әкелетін қоршаған орта жағдайларын нақты анықтай алмаймыз.

Клиникалық бұзылулар шын мәнінде популяцияның аз ғана бөлігінде (көлеңкелі сектор), яғни генетикалық бейімділік қоршаған ортаның қолайсыз жағдайларының әсерімен үйлесетін адамдарда дамиды.

Сұрақтың бұл тұжырымының практикалық маңыздылығы мынада, ол белгілі бір популяцияда белгілі бір ауруға бейім адамдарды анықтау (генетикалық әдістерді қолдану) әдістерін тапқаннан кейін қоршаған ортаның маңызды факторларын одан әрі ашуға көмектеседі. Негізінде генетикалық бейімділік қандай экологиялық жағдайда жүзеге асатынын анықтау керек. Егер бұл анықталса, бейім адамдарда клиникалық бұзылулар пайда болғанға дейін қоршаған орта жағдайларын сәйкесінше реттеуге болады.

Әрине, әртүрлі аурулар үшін популяциядағы генетикалық бейімділігі бар адамдардың үлесі әртүрлі болуы мүмкін - өте аз немесе керісінше, үлкен және қолайсыз экологиялық жағдайларға ұшыраған популяция бөлігінің мөлшері де әртүрлі болуы мүмкін. Сонымен қатар, бейімділіктің басқа түрі бірнеше әртүрлі әрекетке байланысты болуы мүмкін. Бірақ мұндай гендердің әсері бірдей болмағандықтан, бейімділік дәрежесі әртүрлі болады. Осылайша, шын мәнінде, барлық сызықтар соншалықты анық болмауы керек.

Дегенмен, келесі диаграммада көрсетілген қарапайым тәсіл патологиялық жағдайларға байланысты туындайтын мәселелерді қарастырғанда өте пайдалы, әсіресе жиірек. Біз керемет парадоксқа келеміз. Көптеген аурулардың генетикасын зерттеу тек қоршаған ортаның өзгеруінен тұратын олардың алдын алу немесе емдеу әдістерін жасауға әкелетіні белгілі болды. Генетикалық зерттеулерді қолданудың ең маңызды әлеуметтік және медициналық аспектілерінің бірі қоршаған ортаның жағдайын реттеу болуы әбден мүмкін, өйткені біз жеке адамның генетикалық конституциясын неғұрлым дәл сипаттай алсақ, соғұрлым ол бізге анық болады. оның қажеттіліктеріне сәйкес қоршаған орта жағдайларын өзгерту.


Ұқсас мақалалар

Балаларға арналған сандары бар математикалық басқатырғыштар Саясат туралы басқатырғыштар

Балаларға арналған сандары бар математикалық басқатырғыштар Саясат туралы басқатырғыштар

Қарабайыр адамдар тақырыбына арналған ребустардың тарихы

Қарабайыр адамдар тақырыбына арналған ребустардың тарихы

Ежелгі шығыс тақырыбындағы ребустың тарихы

Ежелгі шығыс тақырыбындағы ребустың тарихы

×
Жабық